警惕，用抗體治療新冠病毒恐帶來新的死亡隱患

編者按：

本文系獨立國際季度科學評論期刊Inference最新季刊《新型冠狀病毒和新冠肺炎》特別專題報導系列中的文章。原文標題：Therapeutic Options for COVID-19，作者John Hewitt。

Inference創立於2014年，編委會成員聚集了包括諾貝爾獎得主、各國科學院院士、皇家學會會員，來自MIT、哈佛、史丹佛等頂尖院校等專家學者。並廣泛邀約各個領域的專家學者撰寫文章。不同於經過同行評審的論文，Inference更致力於發表理性、有見地和有洞察力的評論文章，這些文章反映了該雜誌從人類學到動物學等各個領域中思想的真實多樣性。

世界頂尖科學家協會成員、1979年物理學獎得主、美國理論物學家Sheldon Lee Glashow擔任Inference的編委和自由編輯，他本人也是廣受歡迎的美劇《生活大爆炸》裡“謝耳朵”的原型；世界頂尖科學家協會成員、2017年諾貝爾物理學獎得主、“引力波研究”先驅Barry Barish和中國科學院院士、清華大學跨學科信息科學研究所所長、2000年圖靈獎獲得者姚期智同為該刊編委。

經授權，出於學術交流和傳播思想洞見的目的，我們對這一組特別報導進行了編譯（其他文章請查閱今天的同步推送），也歡迎讀者朋友們在後台踴躍給我們留言，我們將匯總其中的精彩留言和洞見反饋給Sheldon Lee Glashow教授，也許下一個被“謝耳朵”點名的就是你！

新冠肺炎治療選項

作者：John Hewitt

在這篇文章中，我將批判性評析目前幾種我們可以做到的治療新冠病毒和由此引發的新型冠狀肺炎疾病的方法。與任何造成全球性大流行的疾病一樣，如何檢測新冠病毒是其中的一項大挑戰。

現在已經有了明確的在新冠病毒的感染早期就能偵查到的快速檢測方法——RT-qPCR，即逆轉錄酶定量聚合酶鏈反應，也稱為實時或rRT-PCR。

在經過相當長的延遲後，西方的醫院現在才緩慢地進行積累起過於使用室內檢測儀器、試劑的專業知識。像Cepheid推出的新型GeneXpert 系統這樣的設備可以在不到45分鐘的時間內給出結果，代表了當前的技術水準。

Cepheid和包括Mammoth和Sherlock Biosciences在內的其他公司現在準備交付新一代的更精確地利用了CRISPR-Cas基因編輯的高靈敏度的檢測。這種檢測採用環介導的擴增，這是一種簡化了的使用類似於PCR的各種引物，但不需要進行廣泛的熱循環來進行核酸擴增的技術。

對於那些帶有完全成熟的冠狀病毒的人，最重要的藥物其實是氧氣。當第一次呼吸變得困難時，可以從氧氣罐中輸送純氧氣，也可以通過氧氣濃縮器即時產生氧氣。現在，基於分子篩原理的家用濃縮器價格便宜、安全並且可廣泛使用。它們將空氣泵送通過沸石材料，然後首先吸收氮氣，然後循環排放。作為權宜之計，這可能比嘗試使用氧乙炔焊接設備或MAPP焊槍中的氧氣更好，可以得到和醫用級氧氣媲美的氧氣，而非從生鏽的儲罐製造的氧氣。

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在最壞的情況下，需要對感染有嚴重反應的人進行插管。有些人比其他人更容易受到稱為細胞因子風暴的過度免疫反應的影響。這會導致急性呼吸窘迫綜合症（ARDS），從而幾乎使人無法呼吸。在這裡使用抑製性藥物來降低免疫系統可能是一種選擇。事實上，已經有一些關於使用秋水仙鹼抑製免疫細胞活性或使用其他藥物直接靶向細胞因子（如白介素6）取得了一些成功的報導。當ARDS出現時，肺泡內和肺周圍有大量腫脹和積液。這對與周圍脈管系統進行氣體交換造成了障礙。儘管插管可以改善這種情況，但是這種情況下的死亡率仍然高達45％。

而目前已經有三種方法被證實了可以大致將這種高死亡率降低到30%。需要申明的一點是它們都不完美。首先我們必須意識到傳統的方法——使用大量潮氣來擴張肺泡並壓縮液體，實際上會使情況變得更糟。潮氣量是指呼吸周期的振蕩成分，即有多少空氣被迫進出肺部。這個方法的構想是在使用較少的潮氣量的同時在呼氣階段也能保持一定的正背壓水準。這與電氣狀況，即直流電壓之上有很少的交流電壓紋波，完全相似。本質上，這可以防止肺泡在下風時完全塌陷。因此可以很大程度減少炎症。

然而在實際操作過程中，二氧化碳的積累會在患者中激起相當大的恐慌，導致他們試圖自己進行更多地呼吸。鎮靜可以在一定程度上緩解這種不適，但存在進一步抑製呼吸的風險。解決方案--也就是第二項改進--麻痹患者。降低呼吸原因死亡率的第三種建議是將患者翻身，使他或她的臉朝下放在俯臥位。

目前的一個主要問題是如何獲得質量佳的人工呼吸器。現在，包括特斯拉在內的許多非醫療公司都承諾將專用生產線用於這些儀器的生產。紐約或許可以使用它們的成品，雖然現在說這個有點“事後諸葛亮”，但是紐約其實剛剛吸取了慘痛的教訓。據報導，2015年，紐約州州長和紐約市市長被建議以每台36,000美元的價格購買16,000台備用呼吸機以應不時之需。相反，他們選擇將這5.76億美元投入應對氣候變化。

對於重症患者，嘗試增加插管成功率的一種方法是使用一種稱為體外膜氧合（ECMO）的技術。ECMO使用的設備類似於心肺機，可以在身體外部進行氣體交換的同時讓肺部休整。當涉及心髒時,會使用 VA ECMO以同時連接到靜脈和動脈。如果僅涉及肺部，則可以使用僅與靜脈連接的便攜式VV ECMO。安裝、檢測和卸下這些機器都不是什麽容易的事，但是它們可以使患者擺脫困境。在十年前的豬流感大流行期間，ECMO技術仍處於起步階段，並且相關的設備尚不可用。

如果是在患者感染早期就發現病毒的話，現在還有許多其他有用的藥物。

抗瘧疾和狼瘡藥物氯喹及其更有效的形式羥化氯喹（Plaquenil）已顯示出某些功效。大量單獨使用羥氯喹或與Z-Pak（阿奇霉素）一起服用以對抗細菌性肺炎的患者迅速康復。但是由於顯而易見，不可能用拒絕治療重症患者這種不人道的行為來進行控制變量，因此缺乏對照組，批評家覺得這種對藥物效果的讚美是毫無價值的。當然，這些批評家肯定不是新冠病毒患者。事實上，整個世界上沒能得到藥物治療的感染者都是他們要的控制變量。他們漫長的恢復時間就是數據。

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羥氯喹是一種多效藥物，換而言之，它可以以很多神奇的方式起作用。一個主要作用是將細胞內溶酶體的pH從4升高到6。這抑製了酸性蛋白酶並減少了細胞內加工、糖基化和蛋白質分泌。在抗原呈遞細胞中，這導致炎症活性降低。也許更關鍵的是，在其他感染冠狀病毒的細胞中，病毒的載量減少。

羥氯喹還與特定的鋅轉運蛋白或鋅離子載體結合，並使它們保持開放狀態。如果有過量的鋅可用，這大概會讓更多的鋅進入細胞。鋅似乎會改變溶酶體的膜通透性，但它其實還有另一個重要功能。它可以阻斷冠狀病毒的獨特的RNA——依賴性RNA聚合酶（RdRP）。儘管文獻都把羥氯喹本身稱為離子載體，但它其實僅和細胞中真正的鋅離子載體結合。這個術語往好的地方說是用得比較尷尬不嚴謹，往嚴重了說它就是誤用了。

隨著病毒RdRP聚合酶活性的停止，冠狀病毒就無法繼續進行複製。阻斷RdRP的一種更直接的方法可能是通過給患者服用瑞德西韋。因為瑞德西韋對RdRP來說看上去就像是腺苷，所以當尿嘧啶鹼基遇上正在被複製的RNA時，瑞德西韋就成功混入了正在壯大的RNA鏈中。但是瑞德西韋由於因為它具有不尋常的三鍵氮側鏈，所以和腺苷的區別其實挺大。這些特徵使其對RdRP的吸引力甚至比腺苷本身更強，而當它結合在一起時，它就能使聚合酶停止生長。而隨著對瑞德西韋的實驗不斷增多，它現在的需求量非常高，完全處在了一個供不應求的情境中。

有一些觀察到的個體性案例最近也成為了一些對於如何治療和理解新冠肺炎的重要參考因素。一個是使用布洛芬治療疼痛實際上會抑製免疫系統，對於新冠肺炎的早期感染者來說，這種方式可能有害因為患者需要免疫功能。一些被新冠病毒感染的兒童在服用布洛芬治療後情況急轉直下。基於這一點，諸如乙酰氨基酚這樣的替代品變成了一種更為明智的建議。

由於新型冠狀病毒使用ACE2受體作為進入肺和腸細胞的入口，因此增加ACE2受體數量的藥物不一定是好的選項。給冠狀病毒感染患者開降血壓藥物情況好像正在迅速減少。這些藥物通常是ACEIs或ARBs（ACE抑製劑或血管緊張素受體阻滯劑）。通常，ACEI通常以“ -pril”結尾，而ARB則以“ -tan”結尾。問題在於，使用摧毀ACE2基因的老鼠製作的動物模型表明，更多的ACE2受體在感染下可能具有某些有益作用。因此，在任何面向大眾提出慎重的建議前，這種情況需要更多的說明。

處理冠狀病毒的一種看似強大的方法是使用抗體。

抗體這種選項的提供方其實大多數來源於恢復期人類的血清。因為我們已經有大量被冠狀病毒感染並從中康復的人，所以捐贈有價值的含免疫球蛋白的血清，其實看上去要比實驗室中嘗試生產大量的單克隆抗體更好。然而，使用抗體治療新冠病毒其實也隱含著一些很明顯的難題。一些研究表明，這種抵抗刺突蛋白的抗體擁有將人體內的壞死細胞“清道夫”——巨噬細胞，逐漸轉換為炎症的表型，從而使冠狀病毒病情惡化。

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對於目前正在進行的耗費數十億的疫苗開發工作來說，這無疑是個壞消息。抗免疫球蛋白IgG與嚴重的彌漫性肺泡損害和死亡相互關聯。這種類型的抗棘突蛋白抗體比起阻止病毒進入，更樂意與病毒結合。而其他種類的基於mRNA或DNA的疫苗，它們都瞄準了核衣殼蛋白質，事實上甚至是更為複雜基於生物納米顆粒技術的抗原疫苗也似乎會有很多隱患存在。

為了宏觀地展示一下我們目前所處的局面，我們可以用流感疫苗來類比一下。流感的正常情況下是通過肺部進入人體，而疫苗則是通過一種人造的皮下或肌肉內接觸點形成抗體來應答病毒。但眾所周知，這次其實完全是另一種動物。數據表明，對人體而言，這更像是暴露於登革熱病毒。所以我們的人體的免疫系統會作出遇到了登革熱的時候類似的應答方式——血清中的免疫球蛋白E含量開始異常，從而出現一種人為的流感休克綜合症狀。

面對這些失敗，還有什麽可以嘗試的？

最近的一項提議是一種相對較新的技術，稱為線粒體療法。基本原理基於大量觀察結果，表明線粒體通過涉及巨噬細胞、間充質幹細胞、T細胞、支氣管肺泡細胞乃至神經系統的各種細胞間回路轉移，從而直接控制許多特定的代謝過程。最重要的結果就是炎症的直接減輕，尤其是ARDS期間在肺部所見的那種炎症。儘管引入完全性線粒體的最佳方法尚未完全確定，但氣管內給予線粒體供體細胞以及將原始線粒體直接引入全身循環均顯示出顯著效果。

在尋找有用的治療方法時，分析目前正在嘗試的但看上去效果不大的治療方法其實也是很重要的。一個典型的例子是最近的投入大量心血的嘗試：將HIV蛋白酶抑製劑洛匹那韋和利托那韋用於冠狀病毒，可惜以失敗告終。儘管嘗試使用對付HIV的蛋白酶抑製劑來抑製冠狀病毒蛋白酶是合理的，但通過檢測RNA的方法，這些藥物並未阻止病毒複製。

所有失敗的研究均包含有價值的信息。未被充分利用的信息的另一個來源是如何報告陽性病患。許多地方一直擔心公布病患信息和數據。這其中也包含了許多醫院，醫院中出現了被感染醫生也暴露了醫院裡一定有很多新冠病毒患者的真相。一份好的報告的其實不僅僅應該包括區域細分，而且還應該包括年齡、性別、旅行歷史以及如果可以獲得的話，包括患者的身份。

我最後想說的是，現在四處流傳著大量的十分牽強的或者可能有一些不太牽強的陰謀論。儘管其中大量的猜測肯定是完全錯誤的，畢竟這些猜測不可能同一時間都正確。但是其中一定至少有一部分信息是事實，或者至少讓我們上了一課，所有的可能性讓我們明白了我們現在面對的到底是怎麽樣一種不同尋常的病毒，現在我們所處於的是怎麽樣的一種情形。

作者簡介：

約翰·休伊特（John Hewitt）是一位美國企業家，其公司負責設計和製造用於神經科學研究的定製儀器。他定期出版有關生物學和醫學問題的文獻綜述。