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【繼教園地】慢性阻塞性肺疾病潛在治療藥物研究進展

慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)以持續呼吸系統癥狀和由小氣道疾病(阻塞性支氣管炎)和肺實質破壞(肺氣腫)共同引起氣流受限為特徵,其發病機制包括炎症、蛋白酶和抗蛋白酶失衡、氧化損傷和抗氧化損傷失衡、自身免疫、凋亡等。目前針對慢阻肺的主要治療藥物有糖皮質激素、β2腎上腺素受體激動劑和抗膽鹼能藥物等,但對於減少及治療慢阻肺急性加重、控制疾病進展仍不盡如人意,且不可避免有不良反應。因此亟需開發療效確切、不良反應較小的新療法或藥物。本文就近年來針對慢阻肺發病機制潛在治療藥物研究綜述如下。

一、靶向治療慢阻肺新葯

(一)靶向細胞因子藥物

1.IL-1β:

激活核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3(NLRP3)炎症小體可促進IL-1β釋放,參與巨噬細胞激活和中性粒細胞炎症。但研究結果顯示NLPR3炎症小體在慢阻肺穩定期未激活,IL-1β無變化,人源化IL-1β單抗卡那單抗在慢阻肺穩定期患者治療仍存在爭議,此相關Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(NCT00581945)目前未提供統計學分析結果。

2.IL-18:

與IL-1β相似,由NLRP3炎症小體產生,促進T淋巴細胞釋放干擾素γ和促進炎症發生。給予小鼠重組IL-18蛋白可誘導肺氣腫發生,且慢阻肺患者外周血清、痰IL-18水準增高,與疾病嚴重程度相關。一項Ⅰ期臨床試驗(NCT01322594)慢阻肺受試者給予IL-18單抗MEDI2338未發現嚴重不良反應事件,但無相關藥效學研究,目前IL-18單抗治療慢阻肺仍需進一步臨床研究。

3.CXC-趨化因子受體2(CXCR2,IL8RB):

IL-8通過高親和力結合CXCR2趨化中性粒細胞。中~重度慢阻肺患者口服50 mg CXCR2拮抗劑MK-7123半年可改善FEV1(平均差值67 ml, P=0.037),降低血漿及痰中基質金屬蛋白酶9(MMP-9)、髓過氧化物酶(MPO)含量,現吸煙者比既往吸煙者此抗炎作用更明顯,但存在藥物劑量所致血中性粒細胞減少而中止試驗(表1)。

表1 慢阻肺靶向分子藥物臨床試驗

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CXC?趨化因子受體(CXCR2)

Navarixin (SCH 527123,MK?7123)

2009.10-2011.11 NCT01006616 Ⅱ期

中~重度慢阻肺穩定期患10 mg MK?7123組(152例) 30 mg MK?7123組(156例) 50 mg MK?7123組(153例)安慰劑組(155例)

分別每日口服10、30和50 mg,共2年

第26周與基線相比,MK?7123 10、30和50 mg,安慰劑組血中性粒細胞絕對數減少d,不良事件發生率分別為2.6%、11.5%、18.4%和0.6%

白細胞介素5(IL?5)

美泊利單抗(Mepolizum? ab)

2014.04-2017.01 NCT02105948 Ⅲ期

中~重度慢阻肺患者a美泊利單抗(417例)安慰劑組(419例)

每4周皮下注射100 mg,共52周療程

各組所有患者急性加重頻率無差異;嗜酸粒細胞高,患者中美泊利單抗治療組(233例)、安慰劑組(229例),急性加重頻率分別為1.4和1.71次/年( RR=0.82,95% CI為0.68~0.98, P=0.036)
2014.04-2017.01 NCT02105961 Ⅲ期 中~重度慢阻肺患者b
100 mg美泊利單抗組(223例) 每4周皮下注射100或300 mg,共52周療程 與安慰劑組相比,100和300 mg美泊利單抗組急性加重頻率無顯著差異
300 mg美泊利單抗組(225例)
安慰劑組(226例)

腫瘤壞死因子α(TNF?α)

依那西普(Etanercept)

2008.11-2011.10 NCT00789997 Ⅱ/Ⅲ期

慢阻肺急性加重患者

左氧氟沙星750 mg/d口服10 d+依那西普(或安慰劑)50 mg

與基線相比,第14天時依那西普組增加(20.1±5.0)%,兩組變化無統計學差異( P=0.52)
依那西普組(41例)
潑尼松組(40例)
皮下注射第0、7天+潑尼松(或安慰劑) 40 mg/d口服10 d
白細胞介素17(IL?17) CNTO 6785 2013.11-2015.09 NCT01966549 Ⅱ期 GOLD Ⅱ、Ⅲ期慢阻肺患者c
CNTO 6785組(93例) 第0、2、4、8、12周靜脈注射6 mg/kg CNTO 6785組、安慰劑組第16周與基線相比FEV1佔預計值%變化無統計學差異(P=0.599)
安慰劑組(94例)

窄譜激酶(p38MAP K?α、-γ和SRC家族激酶)

RV568 (JNJ490953 97)

2011.11-2012.04 NCT01475292 Ⅱ期

GOLD Ⅱ、Ⅲ期慢阻肺穩定期患者

每日霧化吸入50 μg或100 μg,共14 d

吸入RV568(50 μg,100 μg)28 d具有很好耐受性,改善(分別69 ml,48 ml),並顯著降低痰丙二醛( P<0.05)。不良反應事件與安慰劑組相同
50 μg RV568組(10例)
100 μg RV568組(10例)
安慰劑組(10例)

磷脂醯肌醇3?激酶δ(PI3Kδ)

GSK2269557

2014.07-2015.08 NCT02130635 Ⅱ期

中~重度慢阻肺穩定期患者

分別每日吸入100 μg、200 μg、500 μg、700 μg、1 000 μg、2 000 μg,共14 d

吸入GSK2269557共14 d具有很好耐受性及安全性,可降低痰中IL?8、IL?6水準

(1)1 000 μg GSK2269557 (21例),安慰劑組(7例);(2)100 μg、200 μg、500 μg、700 μg、1 000 μg、2 000 μg GSK2269557組、安慰劑組(除700 μg組6例,余各5例)

磷酸二酯酶3/4(PDE3/ PDE4)

RPL554

2015.10-2015.12 NCT02542254 Ⅱ期

中~重度慢阻肺穩定期患者(36例)

每日霧化吸入RPL554 6 mg、安慰劑,沙丁胺醇200 μg、異丙托溴銨40 μg或分別聯合RPL554 6 mg,各治療1 d,每一治療方案間隔3~14 d

RPL554、異丙托溴銨、沙丁胺醇3種治療方案與安慰劑峰值(均數差值94 ml, P<0.001);與沙丁胺醇比,RPL554+沙丁胺醇改善峰值(均數差值108 ml, P< 0.001)
所有受試者均進行6種治療方案

2017.01-2017.08 NCT03028142 Ⅱ期

中~重度慢阻肺穩定期患者(30例)

每日霧化吸入RPL554 6 mg、RPL554 1.5 mg、安慰劑分別聯合噻托溴銨18 μg,各治療3 d,每一治療方案間隔7~ 21 d

第3天給葯後12 h,與噻托溴銨18 μg單獨給葯比,RPL554 6 mg或1.5 mg聯合噻托溴銨18 μg改善峰值(分別均數差值127 ml,104 ml,均 P<0.01),僅RPL554 6 mg聯合噻托溴銨改善平均0?12h)(均數差值65 ml, P<0.01)
所有受試者均進行3種治療方案

慢阻肺患者過去1年有2次中度或1次重度慢阻肺急性加重病史,期間吸入糖皮質激素為基礎三聯維持治療;b慢阻肺患者過去1年有2次中度或1次重度慢阻肺急性加重病史,期間吸入糖皮質激素為基礎三聯維持治療,且入組時外周血嗜酸粒細胞數≥150個/μl或既往1年≥300個/μl;cGOLD Ⅱ、Ⅲ期慢阻肺患者伴有慢性支氣管炎,曾至少2次急性加重需抗生素和(或)口服激素,或咳痰3~6周病史;d

4.IL-5:

介導嗜酸粒細胞成熟和動員。在嗜酸粒細胞增高慢阻肺患者血和氣道中IL-5表達增加,其急性加重風險也增加。2015年人源化IL-5單抗美泊利單抗在美國上市,100 mg美泊利單抗治療嗜酸粒細胞高慢阻肺患者可減少中度或重度急性加重發生率(表1),提示嗜酸粒細胞氣道炎症參與慢阻肺急性加重。

5.IL-33:

與生長刺激表達基因2蛋白(ST2又稱IL-1RL1,IL-33受體蛋白)在吸煙暴露模型小鼠肺組織中表達增加,抗IL-33單抗治療可減少肺部中性粒細胞、巨噬細胞浸潤,減少肺組織IL-1β、IL-17、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)、黏蛋白5AC(MUC5AC)轉錄水準mRNA表達。有臨床研究結果顯示慢阻肺患者氣道上皮細胞和外周血淋巴細胞IL-33表達增加,香煙提取物(CSE)、脂多糖(LPS)可增加這些細胞IL-33表達,提示IL-33與慢阻肺疾病氣道及全身炎症有關,為抗IL-33抗體治療慢阻肺提供理論依據。目前抗IL-33抗體AMG-282(MSTT1041A)治療慢阻肺處於Ⅱ期臨床試驗招募中(NCT03615040)。

6.TNF-α:

擴大中性粒細胞炎症反應和激活巨噬細胞。被動吸煙大鼠給予重組人腫瘤壞死因子受體融合蛋白(rhTNFR:Fc)可降低外周血TNF-α水準,減少肺泡間隔細胞凋亡,因此為抗TNF-α治療提供科學依據。但臨床研究結果顯示英夫利昔單抗(Infliximab)治療中重度慢阻肺患者無獲益證據,並出現不利證據,比如惡性腫瘤和肺炎。此外,與潑尼松組治療慢阻肺急性加重比,依那西普(Etanercept)亦無獲益證據(表1)。

7.IL-17:

IL-17A、IL-17F由Th17細胞分泌,IL-17A可誘導肺泡巨噬細胞產生MMP 12。另研究結果顯示痰中IL-17表達增加與慢阻肺疾病嚴重程度及氣流受限量呈正相關。此外抗IL-17抗體可減輕香煙暴露小鼠模型氣道炎症。目前一項Ⅱ期臨床試驗發現IL-17抑製劑CNTO 6785治療中~重度慢阻肺患者16周未改善FEV1佔預計值%(表1)。因此,抗IL-17治療慢阻肺前期尚不明確。p38MAPKα和SRC家族激酶參與巨噬細胞、平滑肌細胞、人氣道上皮細胞促炎因子產生,p38MAPKγ參與糖皮質激素抵抗炎症反應。雖然許多吸入型p38MAPK抑製劑(Dilmapimod、Losmapimod、PH-797804)終止於Ⅱ期臨床試驗,但吸入型窄譜激酶(p38 MAPK-α、-γ和SRC家族)抑製劑JNJ49095397(RV568)給慢阻肺患者帶來希望。RV568可顯著抑製LPS誘導慢阻肺患者痰中巨噬細胞、外周血單核細胞釋放IL-8,減少香煙暴露小鼠模型中BALF中性粒細胞數,中~重度慢阻肺患者吸入RV568可改善FEV1

2.磷脂醯肌醇3-激酶δ(PI3Kδ):

一種胞內磷脂醯肌醇激酶,參與調節上皮功能、髓系細胞募集和激活、淋巴細胞發育及效應等功能。香煙暴露所致氧化應激使氣道上皮、巨噬細胞、T細胞PI3Kδ活性增加,其可聚集促炎因子,招募炎症細胞。特定PI3Kδ抑製劑目前正在開發中,Ⅱ期臨床研究結果顯示PI3Kδ抑製劑GSK2269557具有很好耐受性及安全性,可降低中~重度慢阻肺患者痰中IL-8、IL-6(表1),而關於GSK2269557治療慢阻肺急性加重Ⅱ期臨床試驗正在進行中(NCT02522299)。

(三)磷酸二酯酶家族(PDE)抑製劑

PDE1-11不同程度水解環磷酸腺苷(cAMP)和環磷酸鳥苷(cGMP),細胞炎症釋放、平滑肌收縮。PDE3聯合PDE4抑製劑對人氣道平滑肌具有協同舒張、抗炎作用。目前口服PDE4抑製劑羅氟司特已被FDA批準為慢阻肺治療藥物,但胃腸道不良反應較為常見,國內雖完成臨床研究,但未能推廣使用。研究結果顯示健康受試者、中~重度慢阻肺患者每日霧化吸入PDE3/PDE4抑製劑RPL554(GSK-256066)不良事件發生率與安慰劑組比無明顯差異,且無胃腸道不良反應,具有很好耐受性,RPL554(0.018 mg/kg)單次劑量吸入可改善中~重度慢阻肺受試者FEV1峰值(與基線比均數差值194 ml,17.2%),故改變給葯途徑可能帶來更好臨床應用機會。最近臨床研究結果顯示β2腎上腺素受體激動劑或M膽鹼能受體拮抗劑聯合RPL554與單葯治療相比,可增加支氣管擴張效應(表1)。

(四)氧化應激和抗氧劑藥物

ROS(活性氧自由基)激活促炎轉錄因子如核轉錄因子κB(NF-κB)、p38 MAPK,可引起氣道上皮損傷和抗蛋白酶失活促進肺氣腫發生。抗氧化轉錄因子核因子E2相關因子2(Nrf2)激活可減少炎症相關ROS和RNS(活性氮自由基)產生。天然產物蘿蔔硫素體內外實驗均被證實可激活Nrf2活性,但一項Ⅱ期臨床試驗中89例中~重度慢阻肺患者口服蘿蔔硫素(25和150 μmol/L)4周不能改變Nrf2及其靶基因如BALF肺泡巨噬細胞和支氣管上皮細胞醌氧化還原酶(NQ01)、血紅素加氧酶-1(HO1)、醛酮還原酶家族1成員C1(AKR1C1)、醛酮還原酶家族1成員C3(AKR1C3)轉錄水準表達,未改變炎症因子(血清CRP、IL-6、IL-8;BALF中白細胞蛋白酶抑製劑、IL-8等)以及氧化應激生物標誌物(血漿及呼出氣冷凝物中異攝護腺素、硫巴比妥酸反應物等)表達。

二、老葯新用治療慢阻肺

1.過氧化物酶體增殖物活化受體(PPAR)γ:

PPARs(包括3種亞型PPARα,PPAR β/δ,PPARγ)是核激素受體家族中的配體激活受體。肺組織中表達PPARγ,具有潛在抗炎和抗氧化作用,包括下調NF-κB和其他促炎轉錄因子。PPARγ激動劑環格列酮(噻唑烷二酮類TZDs)可逆轉香煙暴露小鼠模型肺氣腫。一項回顧性臨床流行病學研究結果顯示,7 887例糖尿病共患慢阻肺退伍軍人服用TZD類藥物(97.1%為羅格列酮)比42 347例此類患者接受非TZD類藥物治療糖尿病可顯著減少慢阻肺急性加重風險(發病率比0.86,95% CI為0.81~0.92)。提示PPARγ激動劑可為慢阻肺急性加重、早期肺氣腫治療提供新線索。

2.血管緊張素(Ang)Ⅱ和血管緊張素轉換酶(ACE):

肺毛細血管內皮細胞ACE活性最高,可催化AngⅠ轉化為AngⅡ,激活血管緊張素受體1(AT1)產生ROS,導致線粒體功能障礙,引起慢阻肺患者氧化應激和內皮功能障礙。氯沙坦(血管緊張素受體阻滯劑,ARBs)可改善香煙誘導小鼠肺氣腫發生。一項動脈粥樣硬化臨床研究(4 472例)發現入組患者使用全劑量ACE抑製劑(ACEI)和ARBs與未使用ACEI或ARBs比可減緩胸部CT肺氣腫百分比進程(-0.68%/10年,95% CI為-1.28%~0.09%,P=0.02)。另一項臨床大樣本隊列研究結果顯示慢阻肺患者服用ACEI(6 226例)與ARBs(6 226例)比肺炎發病率(分別為每年7.2%和5.89%,風險比為1.22,95% CI為1.15~1.29)、急性加重發病率(分別為每年0.65次/人和0.52次/人,風險比為1.19,95% CI為1.16~1.21)、病死率(風險比為1.33,95% CI為1.26~1.42)高。這些提示ACEI和(或)ARB可能有益於慢阻肺患者預防治療。

3.他汀類藥物:

雖然很多研究表明他汀類藥物具備抗炎作用且不依賴於膽固醇降低,但有急性加重風險中~重度慢阻肺患者給予辛伐他汀(40 mg/d)2年隨訪中,辛伐他汀並不降低急性加重發病率以及延遲第一次發生急性加重時間而中止試驗。另一項臨床試驗發現慢阻肺穩定期患者給予瑞舒伐他汀(10 mg/d)12周可降低系統性炎症(外周血hsCRP、IL-6),僅改善高hsCRP慢阻肺亞組(循環中含量高於中位數水準)內皮依賴性血管功能(外周動脈張力測定),對患者肺功能(FEV11/FVC)無明顯改善。

三、其他靶點相關研究

1.細胞因子:

IL-23是Th17細胞重要調節因子,小鼠Il23敲除和抗IL-23p40單克隆抗體治療可以延緩豬胰蛋白酶誘導肺氣腫疾病進程。粒-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)對巨噬細胞和中性粒細胞分化、產生及氣道中性粒細胞和嗜酸粒細胞存活具有重要意義,在慢阻肺患者痰中GM-CSF增加,主要由上皮細胞和巨噬細胞產生。在吸煙暴露慢阻肺小鼠模型中,中和GM-CSF顯著抑製肺部炎症、氧化應激和蛋白酶產生。

2.去整合素-金屬蛋白酶(ADAMs):

一種鋅依賴的多結構域Ⅰ型跨膜蛋白,在蛋白水解酶活性、降解胞外基質、細胞間及細胞與基質間粘連、細胞融合及調節細胞內相關信號轉導等病理生理過程中發揮重要作用。研究結果顯示ADAM8(又稱CD156a,MS2)在慢阻肺患者、香煙暴露小鼠肺組織巨噬細胞、肺泡及支氣管上皮細胞中表達下調,Adam8-/-基因敲除小鼠可促進香煙所致肺氣腫發生、氣道黏液上皮化生、肺泡間隔細胞凋亡、肺部炎症發生,促進ADAM8可能有助於慢阻肺治療。此外有研究結果顯示ADAM9(又稱meltrin-γ,MDC9)在吸煙受試者肺泡上皮細胞、巨噬細胞表達,慢阻肺患者更高表達,Adam9-/-基因敲除小鼠可減緩香煙所致肺氣腫發生、小氣道纖維化、氣道黏液上皮化生、肺泡間隔細胞凋亡、肺彈性蛋白降解。ADAM9可能是多種慢阻肺表型的潛在治療靶點。

四、總結與展望

目前研究顯示一些作用於IL-5、窄譜激酶、PI3Kδ、PDE3/PDE4單抗或抑製劑以及一些老葯新用如PPARγ激動劑、ACEI和(或)ARB給部分慢阻肺患者帶來臨床獲益,但不少潛在藥物並不能獲得滿意臨床療效。慢阻肺新葯研發和使用需要對發病機制或表型有更深入的認識,以便為藥物開發提供更多、更堅實的理論依據。隨著研究的深入,今後不斷會有一些新藥物上市,這些新藥物在臨床應用中安全性及療效也會面臨更多挑戰。

本文編輯:呂小東


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