孟加拉9291與原研葯奧西替尼9291到底有區別嗎？—抗癌管家

抗癌管家提示：近年來，為了提高藥品供應保障能力，更好地滿足臨床用藥及公共衛生安全需求，國家多次強調要促進仿製葯的研發，認真落實一致性評價。全國合理用藥監測辦公室的孫忠實教授應邀分享了「再議原研葯與仿製葯的差異」主題演講，從納米藥物的視角剖析了納米類似藥物研發麵臨的機遇與挑戰。

仿製葯的審評：高標準才有高品質

批準上市的藥品分為四大類：原研葯、仿製葯、派生葯（Me-too）和生物類似葯。原研葯是經全面的藥學、藥理學和毒理學研究以及臨床研究數據證實其安全有效性並首次被批準上市的藥品，又叫專利葯，一般享有20年專利保護期。而藥物專利到期後，其他公司在得到葯監局審批後可生產並銷售該葯的仿製葯，其中仿製葯的審批需要進行一致性評價。

但是仿製葯不可能與原研葯完全相同，除了原研葯的核心處方工藝保密外，主要原因是國家標準偏低。各國仿製葯需滿足生物等效性方能獲批上市，即仿製葯的主要動力學參數（AUC、Cmax）與原研葯應無顯著差異。然而，不同國家的標準又各不相同。美國FDA規定，仿製葯與原研葯的曲線下面積（AUC）、峰濃度（Cmax）近似度為80%-125%即為合格。加拿大與歐盟的標準則更高。

表1 各國對仿製葯生物等效性的相關要求

*受試與參照藥品AUC比值的90%置信區間；

**受試與參照藥品Cmax比值的90%置信區間；

由於藥物品質的差異（主葯晶型、生產工藝、輔料、質控標準等）、葯代動力學與生物利用度差異、對照品的規範性（以原研葯為金標準）、臨床研究有限（多為健康受試者、病例較少、多為單劑量研究），仿製葯與原研葯的差異往往被掩蓋，因此藥學等效性和生物等效性並不等於臨床等效性。於是，國務院提出《關於改革完善仿製葯供應保障及使用政策的意見》強調要促進仿製葯研發，細化落實鼓勵企業開展一致性評價的政策措施，並重申仿製葯需按照與原研葯品質和療效一致的原則受理和審評審批。

納米藥物：新型藥物製劑

納米藥物是應用納米技術標準、直接加工的、用以修復、重構以及操控人體生物系統的藥物，具有顆粒小、比表面積大、活性高等特點。納米藥物主要分為兩類：納米分子藥物和納米載體藥物，前者是將原料葯直接加工製成納米粒，後者是採用納米級高分子材料為載體與藥物以一定方式結合後製成的藥物製劑。納米藥物載體能夠延長藥物循環時間，歡迎大家搜索 抗癌管家互助群，加入抗癌管家互助群和大家多交流。減少藥物在非靶點組織的積累，並通過被動/主動靶向增加藥物在腫瘤靶位點的定位。那麼納米製劑到底只是換了一種載體還是一種新葯？由於納米製劑這一轉運載體作為一種有效成分會產生不同的藥理學特徵、組織分布、適應症、療效和安全性，因此納米藥物應為一種全新的藥物。而納米藥物也由於特殊的物理、化學與生物學特性，其生物安全性備受關注，研發生產獲批的門檻也相當高。

其中，白蛋白紫杉醇則是納米製劑的典型代表。白蛋白結合型紫杉醇選用人體白蛋白作為載體，通過白蛋白在體內的天然轉運通路（白蛋白結合受體蛋白和窖蛋白的作用），迅速的組織分布並且更多地聚集在腫瘤組織，而在正常組織分布較少，能夠在增加化療療效的同時降低毒性。另外白蛋白無免疫原性，相容性與親和性極強，因此白蛋白納米微粒相比脂質體納米微粒，具有無毒性、長期穩定、無抗原性。

2005年白蛋白結合型紫杉醇（Abraxane ^?，凱素^TM）作為第一個在美國上市的白蛋白為載體的納米藥物被FDA批準。而FDA迄今批準的納米級化療藥物共5個，白蛋白紫杉醇是唯一獲批的白蛋白結合型藥物，其他4個均為脂質體藥物。白蛋白紫杉醇與傳統紫杉相比，不需要傳統有機溶劑做載體，具有獨特的分子構成、全新的轉運機制和優化的葯代動力學特性，可大幅提高紫杉醇用量，具有高腫瘤組織分布、高療效和低毒性。同時，白蛋白紫杉醇的使用非常方便，無需抗過敏預處理，無需特殊點滴裝置，點滴時間大大縮短至30分鐘。由於劑型徹底的改變，白蛋白紫杉醇的適應症從乳腺癌逐漸擴展多種腫瘤，是唯一可以治療胰腺癌的紫杉類藥物。

納米類似葯的審評與監管——治療等效性的挑戰

如今納米藥物存在著四大挑戰：1. 尚無良好的生產管理規範（GMP）；2. 價格昂貴；3. 生產/仿製困難，急需建立完善的臨床評價和檢測系統；4. 安全問題，包括納米毒性與免疫原性。因此，必須加強新型納米藥物的研發、加速納米類似葯的跟進，對其品質、安全、效能和風險盡享全面評估。

納米類似葯即納米藥物的仿製葯，那麼納米類似葯如何進行審評和監管？2007版中國藥品註冊管理辦法中曾提到，仿製葯中需要用工藝和標準控制藥品品質的，應當進行臨床試驗，且臨床試驗病例不少於100對。納米藥物的生產過程非常複雜，歡迎大家搜索 抗癌管家互助群，加入抗癌管家互助群和大家多交流。往往有很高的專利技術壁壘。目前雖然其仿製葯的PE與原研納米藥物的研究相似，但由於仿製葯與原研葯在生產流程中所存在的任何細微差異，包括生產工藝、原料、反應時間、pH值及溫度等，都可能影響其製劑的理化性質。而理化性質必將影響製劑穩定性及藥物的正常釋放，外殼的組成方式將影響複合物的表觀分子量以及整個化合物的穩定性。那麼，直接套用化學仿製葯的常規品質評價方法是否妥當，有待進一步探討。因此，納米類似葯作為一種獨特的、類似於生物類似葯的藥物，不僅要做到藥學等效性（PE）和生物等效性（BE），還要開展前瞻性的對比臨床研究，驗證其治療等效性（TE）。

FDA嚴格要求，對納米藥物的生產品質和安全性均需進行評估，其中對納米藥物的安全性問題尤其重視。要求中提到，納米微粒的物理化學性質可影響其生物分布，藥物的結合型與遊離型都需單獨進行評估，同時需要對多種成分的ADME（吸收、分布、代謝及排泄）進行研究，以及長期的安全性研究。另外，白蛋白作為載體的納米藥物可能通過激活體內的免疫原性而引起過敏等不良反應，必須進行相關的毒性研究和檢測。

今年4月24日，港交所公布了關於生物科技公司上市的《上市規則》，其中明確了生物仿製葯需至少通過一次人體臨床試驗，且不反對開展第二階段的臨床試驗以證明生物等效性。因此，生物類似藥包括納米類似葯的臨床評估相當重要。國家審評中心強調：一致性評價不能成為「一次性評價」，要加大力度對企業進行各類檢查，全面提高仿製葯的品質。

本文轉自腫瘤資訊，由抗癌管家編輯整理。

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