仿製葯一致性評價 沒那麼簡單

自2015年起，我國開啟了藥品 審評審批制度深度改革的進程，「提高仿製葯品質，加快仿製葯品質一致性評價」成為改革的五大目標之一。 2018 年年底前，完成 2007 年 10 月 1 日前批準的《國家基本藥物目錄》中化學藥品仿製葯口服固體制劑的品質一致性評價，成為第一階段的具體 任務。2016 年3月，國家食品藥品監督管理總局轉發國務院辦公廳發布 的《關於開展仿製葯品質和療效一致性評價的意見》，一致性評價的大幕正式拉開。

實現對原研藥品的臨床替代、降低整體藥品價格水準，開展仿製葯品質和療效一致性評價，被社會各方寄予厚望。但專家在採訪中表示，仿製葯一致性評價並不是看上去那麼簡單。

何為原研葯和仿製葯

從藥物研發的角度，可以將市場上的藥品簡單分為原研葯與仿製葯。

溫州醫科大學藥學院藥理學教授朱新波介紹，原研葯是指經過對成千上萬種化合物層層篩選，並經過嚴格 的臨床前和臨床試驗驗證才得以獲準 上市的原創性新葯；其研發通常需要 花費10年左右的時間和10億美元左 右的投入。仿製葯則是與原研葯具有相同的活性成分、劑量組成、給葯途徑、作用以及適應證，但在形狀、釋放機制、非活性成分等方面可以有所不同的仿製品。

在專利保護期內，原研葯通常價格比較昂貴，以此為廠家提供經濟上的投資回報，同時鼓勵其繼續研究推 出新的藥品。由於原研專利葯高昂的 價格帶來了較大的醫療費用負擔，原研藥專利過期後，各國政府都會積極推動和鼓勵仿製葯投放市場。

專家表示，在製藥工業發達的美國，仿製葯的審批政策也經歷了由松到緊再到適度的探索過程。1962以前，仿製藥品可完全基於已出版的醫藥科學文獻進行研發和報請審批，同樣產生了不少品質低下的仿製藥品；1962 年後，藥品監管部門要求仿製葯同原研葯一樣開展安全性和有效 性臨床試驗，大大抬高了仿製葯的開 發生產成本，導致藥品品種減少、價格上升。

「仿製葯的開發審批不能太容易也不能太難，最後終於找到了適中的辦法。」朱新波介紹，1984年，美國頒 布《藥品價格競爭和專利期恢復法》（Hatch-Waxman 修正案），創造了仿製葯現代審批體系，規定了仿製葯無需重複原研葯的一系列臨床試驗，僅需證明仿製葯與參照藥品的生物等效性。該修正案被視為現代仿製葯工業的裡程碑。「Hatch-Waxman修正案的主要目的是為了平衡兩個重要公共政策的目標，既要保證鼓勵原研藥廠家開發更多有價值的新葯；同時保證其仿製品能夠迅速上市，使消費者從中受益。」

國產仿製葯差距在哪裡

新一輪醫改啟動以來，我國逐漸建立了覆蓋全民的基本醫療保障體系，隨著醫保保障水準的不斷提高，醫療衛生費用支出也在快速逐年遞增，給醫保基金的安全運行和患者個人負 擔都帶來不小的壓力。

「在這種現實下，鼓勵仿製葯對 原研葯的臨床替代就顯得很有意 義。但我國生產的仿製葯實在有些 不堪重任。」朱新波表示，我國的仿製葯審批同樣經歷了一段曲折的歷程。現有的近 19 萬張藥品生產批準 文號中 ，2002年 ~2006年批準了90%以上，「瘋狂審批背後必然是葯 品品質的低下」。朱新波表示，我國 2007 年前審批上市的仿製葯品質堪憂，主要原因就是在開發過程中，生物等效性（BE）這一最為關鍵的指標沒有做好。

專家表示，藥物吸收程度是BE試驗中的關鍵指標，只要仿製品的吸收程度能夠達到參照品的80%，即可 基本認定二者生物等效。因此，參比製劑的品質直接影響BE試驗結果的 可靠性。按照此前的政策規定，參比 製劑一般應選擇國內已經批準上市相 同劑型藥物中的原創葯，但也可考慮 選用已上市的主導產品。實際審批 中，符合我國藥品標準、已上市藥品均可成為仿製對象；為了節約成本，仿製葯生產企業一般都會取仿製對象的下限進行開發審批「，假設第一個仿製葯 吸收程度可達原研葯的80%，第二個仿製葯以第一個仿製葯為仿製對象，那麼其吸收程度與原研葯相比可能只有 64%」。以此類推，藥品審評審批改革前，我國大部分國產仿製葯的品質和療效可想而知。

專家坦言，目前我國生產的絕大多數藥物都是仿製葯，但絕大多數仿製葯都沒有對照原研製劑進行一致性評價。

一致性評價的重點是什麼

由於大多數仿製葯的品質和療效 遠不及原研葯，本身就造成一定醫療 費用的浪費；而且，仿製葯的「不爭氣」 也使其很難對原研葯的臨床使用和價 格形成有效挑戰，即使已經過了專利期的原研葯，依然可以在我國保持原有的銷售價格。

為此，我國自 2015 年開始，拉開了藥品審評審批改革大幕，將仿製葯由現行的「仿已有國家標準的藥品」調整為「仿與原研藥品品質和療效一致的藥品」，其審評審批要以原研葯作為參比製劑。對於市場上存量巨大的已上市仿製葯，按照與原研葯品質和生物等效性一致的原則，分期分批進行一致性評價。

華中科技大學同濟醫學院藥品政策與管理研究中心陳昊表示，由於仿製葯短期內還難以對原研葯形成全面、真正的挑戰，我國藥品領域存在 一定程度的價格虛高也是不爭的事實，「因此通過仿製葯一致性評價促使藥品市場形成充分競爭，進而降低藥品價格，被很多人寄予厚望」。但陳昊認為，仿製葯一致性評價的首要任務還是要淘汰那些事實上不合格的藥品，其可能帶來的競爭和降價效應不應被過分強調「，更不能讓審評過程因此而摻水，否則就失去了一致性評價的意義」。

陳昊強調，開展仿製葯品質和療效一致性評價「，眼睛不能隻盯著產品本身，為了通過一致性評價而生產一 批高品質的藥品並不難，更值得關注 的是藥品生產背後的一整套品質管理體系建設，仍然需要監管部門按照新的法規要求加強監管，堅決避免一致性評價淪為『一次性評價』，促使全行業全面對標高標準、高要求，促使行業自律文化的真正形成」。

如何正確理解BE試驗

朱新波介紹，一般藥物的 BE 試 驗，按照兩制劑、兩順序、兩周期、單 次、交叉的原則來設計。大多通過招 募一定數量的健康受試者，先後服用 參比製劑和仿製品，在規定的時間節 點檢測血葯濃度等各種參數。將相關數據代入軟體後，對比二者的溶出度 曲線等指標進行評價。

「事實上，BE試驗本身也具有一 定的天然缺陷。」朱新波表示，為了合理控制仿製葯的開發和生產成本，隻 能假設生物等效性是藥品安全性和有 效性的一個良好替代指標，同時假設 在健康人群中取得的研究數據等同於 真實世界的患者研究。

根據我國藥品監管相關規定，未在國內外上市的創新葯，應進行臨床試驗，試驗組最低病例數要求為 I 期臨床試驗20例~30例、II期臨床試驗 100 例、III 期臨床試驗 300 例、IV 期 臨床試驗2000 例。而仿製葯進行審批註冊時需進行 BE 試驗，試驗參與人數要求為18例~24例。

根據 BE試驗受試者選擇原則，年齡應在18周歲以上，涵蓋一般人群特徵。如果藥物主要適用於老年人 群，則應儘可能多地入選60歲及以上的老年受試者「。出於受試者安全的考慮，現實中很少有 BE 試驗入組老年 人；兒童更是不允許被作為受試者。」朱新波表示，由於種種原因，大學生已經成為 BE 試驗的「主力軍」，科研模式代替了臨床模式，是 BE 試驗天然存在的學術漏洞，這也決定了BE試驗與真實世界的藥物使用情況存在一定差異。

仿製葯替代需要警惕什麼

「仿製葯在健康受試者體內進行的BE研究，無法替代臨床患者的葯代動力學數據，特別是對於特殊人群，如器官移植患者、有合併症的患者及多種藥物聯合應用的患者等。」朱新波表示，由於葯代動力學與生物利用度的差異可能被較少的樣本數和較大的個體誤差所掩蓋，在此類實驗之外的差異不易發現。

朱新波表示，除了BE試驗本身的局限性之外，還有不少問題也會導致仿製葯與原研葯臨床療效上的差異。 比如，改變生產工藝路線後產生新的、 不能確證的相關物質可能帶來療效影響，在原料合成及製劑工藝過程中引起的晶型變化也可產生藥效改變，而且輔料的相互作用也比較難以察覺。

「工藝、品質控制和晶型達不到一定標準的仿製葯不能很好地改善患者 癥狀，延長生存時間，反而可能延誤患 者病情，使病人錯過最佳治療時間，失去改善生活品質的機會。」朱新波介紹，有鑒於此，世界各國對於仿製葯替 代原研葯都有不同的政策態度。在英國、法國、義大利等國家，如果醫生開具的處方為原研葯，則不允許以仿製葯替代。

朱新波認為，在大多數常規情況下，通過一致性評價的仿製葯可以替代原研葯使用，但也存在不適合替代的特殊情況「。病情危急的患者用藥，毒性較大等治療指數狹窄的藥物，血液病、心腦血管疾病、嚴重感染等疾病中病情不易控制的患者，老年人、兒童、孕婦等高危患者群體，在這些情景下，以仿製葯替代原研葯需要格外謹慎。」

「仿製葯和原研葯的片劑硬度、溶出度、輔料及製備工藝上有一定差別，這些影響因素在健康人體內可能未得到體現；但在老年患者中，由於生理機 能的退化和疾病的影響，不同製劑在 體內的過程可能會產生顯著性差別。」 朱新波特彆強調，由於老年患者體內代謝能力下降，且經常使用多種藥物，評價仿製葯和原研葯的生物等效性就顯得十分困難。「在美國，已有專家向藥品監管部門建議，在大量老年患者中進行BE研究之前，不宜在治療中隨意將仿製葯替代原研葯。」