動脈粥樣硬化發病機制的研究，經歷了從病理、動物實驗到流行病學的漫長科學歷程，最終形成了公認的膽固醇理論，即膽固醇是動脈粥樣硬化發生的根本原因。
卷首語
動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）是我國居民致死致殘的主要原因，公認的膽固醇理論表明血脂異常是ASCVD的罪魁禍首，也開啟了人類與膽固醇的百年戰爭。
在這波瀾壯闊的抗爭歷史中，他汀是人類掌握的降膽固醇最有利的武器，它的問世在ASCVD防治中具有里程碑式的意義。本專欄旨在聚焦他汀，全面解析他汀，帶大家系統、深入了解他汀的點點滴滴。
《中國心血管病報告2018》[1]顯示，心血管疾病是我國城鄉居民疾病死亡的首要原因，佔居民疾病死亡構成40%以上，而動脈粥樣硬化是缺血性心血管疾病的主要病理基礎，因此防治動脈粥樣硬化已經成為我國21世紀提高居民健康水準的重中之重。一般而言，了解一個疾病的發病機制是預防和治療該疾病的先決條件。對於動脈粥樣硬化發病機制的清楚認識尤其是膽固醇在動脈粥樣硬化過程中所扮演的重要角色，經歷了一場長達一百餘年的探索和求證歷程。
今天，我們就從病理、動物實驗到流行病學三個角度來介紹一下膽固醇理論的前世今生。
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病理研究
一百餘年前，德國化學家阿道夫·溫道斯首次發現動脈粥樣硬化與膽固醇異常升高有關。通過屍體解剖，他發現冠心病患者主動脈壁的膽固醇含量明顯增高，可達正常主動脈的20-26倍。據此他大膽猜測，血液中膽固醇水準的異常升高可能是促使動脈粥樣硬化的一個潛在原因。
1974年美國科學家Goldstein和Brown發現家族性高膽固醇血症是由低密度脂蛋白受體（LDL-R）基因突變所致[2]：LDL-R基因突變導致其數量異常或功能缺陷，妨礙低密度脂蛋白（LDL）體內代謝清除，使得血液中低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水準過高，最終表現為早發動脈粥樣硬化性心血管疾病。而這，也為膽固醇致動脈粥樣硬化學說提供了最為直接和充分的證據。在上述發現的基礎上，目前對於動脈粥樣硬化的發生發展過程已有了較為清晰的認識（圖1）：在心血管疾病危險因素的長期暴露下，膽固醇進入動脈血管內皮下，隨後被巨噬細胞吞噬後形成泡沫細胞，逐漸發展為造成動脈管腔狹窄的粥樣斑塊。
圖1: 從左到右（列向），分別是動脈內-中膜染色、脂質染色和巨噬細胞染色；而從上到下（橫向），顯示的動脈粥樣硬化的時間進程
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動物實驗
病理研究闡述了膽固醇致動脈粥樣硬化的可能機制，但是仍需更多的實驗來證實兩者之間的相關性。而一系列動物實驗結果也完美地驗證了這兩者之間的內在聯繫。
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1913年俄國病理學家阿尼茨科夫通過給家兔餵養高膽固醇飲食，讓食草的家兔在短短的70天內就發生了動脈粥樣硬化，開創了動脈粥樣硬化機制探索的里程碑[3]。通過這個動物模型，阿尼茨科夫得出了「動脈粥樣硬化發生發展取決於膽固醇升高程度及持續時間」的重要結論。
1954年，受到「甲亢患者體內膽固醇降低」啟發，Malinow[4]和Wissler[5]分別在抑製甲狀腺功能基礎上，再給予高膽固醇飲食餵養，都成功誘發了大鼠動脈粥樣硬化。
如今運用先進基因敲除技術，通過敲除小鼠的膽固醇代謝基因（LDL-R基因），即便是給予正常飲食餵養，亦可誘發小鼠動脈粥樣硬化。
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流行病學
雖然動物實驗已經初步論證了膽固醇的致動脈粥樣化作用，但是直接的以人群為受試對象的流行病學研究數據會更有說服力。
關於膽固醇升高引發動脈粥樣硬化的流行病學研究，不得不提的就是Framinghan研究[6]。該研究共納入了Framinghan全鎮中30-60歲的5209名受試對象，每2年對有關心血管疾病的相關檢測項目複查一次，旨在探討遺傳與環境因素對冠心病的影響。通過30年的追蹤觀察證實，血漿總膽固醇高於7.8 mmol/L患者中90%的患者可發生冠心病，有心梗病史的男性平均血漿膽固醇高達6.3 mmol/L。 該研究揭示了膽固醇水準和冠心病顯著相關。著名的七國研究[7]，共納入了美國、荷蘭、芬蘭、希臘、日本、義大利與前南斯拉夫等7個國家的12763例中年男性，經過為期10年的觀察，結果表明心血管疾病的死亡率隨著膽固醇水準的增高而增高。
圖2：著名的七國研究
而MRFIT研究[8]則對356222名男性進行為期6年的隨訪，發現冠心病死亡風險隨年齡與血總膽固醇兩者增高而進行性增高，血漿膽固醇水準與冠心病發生風險構成一條連續的曲線，即使血膽固醇水準在正常範圍內（低於5.2 mmol/L），冠心病風險仍隨血總膽固醇水準上升而增加。
總 結
近1個世紀，從基礎到臨床的大量研究結果，證實了膽固醇與動脈粥樣硬化之間的因果關係，奠定了膽固醇理論的堅實基礎，也為我們將膽固醇作為防治動脈粥樣硬化的重要靶點提供了理論基礎。
參考文獻：
[1]胡盛壽等, 《中國心血管病報告2018》概要. 中國循環雜誌, 2019. 34(03): 第209-220頁.
[2] Brown MS, Goldstein JL. Familial hypercholesterolemia: defective binding of lipoproteins to cultured fibroblasts associated with impaired regulation of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase activity. Proc Natl Acad Sci U S A. 71: 788-792, 1974.
[3] Anitschkow NN, Chalatov S. Ueberexperimentelle? Choleserinsteatose und ihre Bedeutung fur die Entstehung einigerpathologischerProzesse[J]. Zentralbl Allg Pathol,1913,24:1-9.
[4] Malinow MR, Hojman D, Pellegrino A. Different methods for the experimental production of generalized atherosclerosis in the rat. Acta Cardiol. 1954;9(5):480-99.
[5] Wissler RW, Eilert ML, Schroeder MA, Cohen L. Production of lipomatous and atheromatous arterial lesions in the albino rat. AMA Arch Pathol. 1954 Apr;57(4):333-51.
[6] Kannel WB, Castelli WP, Gordon T. Cholesterol in the prediction of atherosclerotic disease. New perspectives based on the Framingham study. Ann Intern Med. 1979 Jan;90(1):85-91.
[7] Keys A, Aravanis C, Blackburn H et al. Serum cholesterol and cancer mortality in the Seven Countries Study. Am J Epidemiol. 1985 Jun;121(6):870-83.
[8] Stamler J, Wentworth D, Neaton JD. Is relationship between serum cholesterol and risk of premature death from coronary heart disease continuous and graded? Findings in 356,222 primary screenees of the Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT). JAMA. 1986 Nov 28;256(20):2823-8.
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