Nature：「壞」膽固醇吸引巨噬細胞混進動脈壁，引發心臟病和中風

心血管疾病是全球第一大死因。其中，根據美國心臟協會（AHA）最近的統計數據，冠狀動脈疾病（心臟病發作的基礎）和中風佔美國心血管疾病死亡人數的60%以上。

人體膽固醇有好壞之分：「好」膽固醇（HDL）能夠保護心臟，「壞」（膽固醇LDL）太多增加心臟病危險。

去年，Nature子刊上曾發表一項研究表明，動脈壁中「壞」膽固醇（LDL）斑塊的累積導致動脈粥樣硬化，進而可能會導致心臟病發作和中風。但具體累積的機制尚不清楚。

導致狹窄動脈的膽固醇的例證。圖片來源：UTSW

近日，來自美國西南大學的Philip Shaul研究團隊解答了這個疑惑。該項研究為心血管疾病的治療提供了新的治療思路，有望降低心臟病及中風發病風險。相關研究結果發表在《Nature》雜誌上。

該研究首次揭示了一種名為SR-B1的蛋白質如何將「壞」膽固醇顆粒運送到動脈內皮細胞中，然後穿過這些細胞。研究還發現，在這個過程中，SR-B1必須和一種叫做DOCK4的蛋白結合。

在動脈粥樣硬化的早期階段，進入動脈壁的「壞」膽固醇「勾引」巨噬細胞將自己吞噬，負載「壞」膽固醇的巨噬細胞變成泡沫細胞，引發炎症並進一步促進動脈粥樣硬化斑塊的發展。

斑塊會使動脈變窄並，且自身可能變得不穩定。破裂的斑塊可以激活血液凝固程序，並阻止血液流向大腦或心臟，進而導致中風或心臟病發作。

於是，在高膽固醇的小鼠研究中，研究人員將血管上皮細胞的SR-B1 刪除，這樣進入動脈壁的「壞」膽固醇大大減少，泡沫細胞數量也就相應降低，動脈粥樣硬化斑塊也小得多。

Philip Shaul博士。圖片來源：UTSW

德克薩斯大學西南分校(UT southwest)肺和血管生物學中心主任Philip Shaul博士說：「在這項工作開始時，沒人知道「壞」膽固醇是如何進入動脈壁引起心血管疾病，但是我們的研究結果解開了這個謎團，而且反駁了許多科學家先前的假設，即「壞」膽固醇只是通過單層內皮細胞（動脈壁的保護屏障）的損傷或破壞位點進入動脈壁。」

小鼠研究中，研究人員對比了容易形成粥動脈硬化區域和不易形成粥動脈硬化區域的SR-B1和DOCK4表達。結果發現，動脈粥樣硬化斑塊形成很久之前，疾病易發區就存在SR-B1和DOCK4的高表達。這一發現表明，動脈粥樣硬化病變在特定的動脈部位可能更常見，因為其中SR-B1和DOCK4表達量更高。

為了確定這些發現是否適用於人類，研究人員在美國國立衛生研究院（NIH）維護的三個獨立資料庫中審查了人類動脈粥樣硬化和正常動脈的數據。結果亦是如此。在這三個資料庫中，與正常動脈相比，SR-B1和DOCK4在動脈粥樣硬化動脈中也呈現高表達。

研究人員正在探索利用基因療法來沉默或降低SR-B1或DOCK4在動脈內皮細胞中的功能，以預防動脈粥樣硬化。

Shaul博士補充說。「如果能夠開發一種抑製SR-B1或DOCK4的藥物，或者是在內皮細胞中使它們沉默的基因療法，就可能減少動脈粥樣硬化，從而減少冠狀動脈疾病、心臟病發作和中風的發生率。」

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參考資料：

[1] Researchers learn how "bad cholesterol" enters artery walls

[2] SR-B1 drives endothelial cell LDL transcytosis via DOCK4 to promote atherosclerosis

[3] Integrin beta3 regulates clonality and fate of smooth muscle-derived atherosclerotic plaque cells

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