Nature：前所未有的規模，「篩」出新的癌症藥物靶點

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圖片來源：Wellcome Sanger Institute，Genome Research Limited

4月10日發表在《Nature》上的一項研究中，來自Wellcome Sanger研究所和Open Targets項目的研究人員使用CRISPR技術，從來自30種癌症類型的300多種癌症模型中破壞每一個基因，並發現了數千個對癌症生存至關重要的關鍵基因。隨後，該研究團隊開發出一種新型系統，對600種藥物靶點進行優先順序排序，從中選擇最適合用於開發新療法的。

這在同類型研究中是規模最大的一項研究，這一成果加速了靶向癌症療法的開發，並使研究人員離繪製癌症依賴關係圖又近了一步。癌症依賴關係圖是精準癌症治療的詳細規則手冊，能夠幫助更多患者得到有效的治療。

眾所周知，癌症攻克已是全世界的難題。與其他國家相比，我國癌症的發病率和死亡率均為全球第一。有一半的人會在生命的某個階段罹患癌症。手術、化療和放療是目前最常見的癌症治療手段。它們能有效殺死癌細胞，但對有些患者來說，不但對這些療法沒有反應，而且其健康組織還會遭到破壞，導致患者產生不必要的毒副作用。

科學家和製藥公司正在探索新的靶向療法，選擇性地殺死癌細胞，以使健康組織免於受到損害。但是目前，開發新的有效療法非常困難，因為開發一種新葯大概需要花費10至20億美元，但90%的藥物都會在開發過程中失敗。因此，在該過程的開始階段選擇一個好的藥物靶點是新葯開發的最重要部分。

Wellcome Sanger研究所、葛蘭素史克公司（GSK）、EMBL-EBI和Open Targets項目的研究人員進行了迄今為止規模最大的一項癌症基因CRISPR篩查研究，對來自30種癌症類型的超過300個癌症模型中接近20000個基因進行了干擾，以確定哪些基因對癌細胞的生存至關重要。該團隊專註於常見的癌症，如肺癌、結腸癌和乳腺癌，以及迫切需要新療法的肺癌、乳腺癌和胰腺癌。

科學家們發現了幾千種關鍵的癌症基因，並開發了一套分級系統，將這個列表篩選至600個最適合於藥物開發的基因。

圖片來源：《Nature》

在多種不同癌症類型中，最適合作為靶點的是Werner綜合征RecQ解旋酶(WRN)。研究團隊發現，DNA修復途徑有缺陷的癌細胞，即微衛星不穩定癌，需要WRN才能存活。微衛星不穩定性發生在許多不同類型的癌症中，包括15%的結腸癌和28%的胃癌。新發現的WRN作為一個有希望的藥物靶點，為開發第一個以WRN為靶點的癌症治療提供了一個令人興奮的機會。

該研究的共同第一作者、日本京都大學前沿生命和醫學科學研究所Kosuke Yusa博士說：「CRISPR是一個非常強大的工具，它能使我們以前所未有的規模和精度進行研究。我們使用CRISPR技術發現了開發癌症新葯的機會。」

該研究的共同第一作者、Wellcome Sanger研究所和Open Target項目的Francesco Iorio博士說：「為了使新葯儘可能地在最終的臨床試驗階段取得成功，在藥物開發的開始階段選擇最好的藥物靶點是非常關鍵的。我們首次以數據驅動的方式提供基因組規模的指導，為新抗癌藥物的開發提供了新的治療靶點。」

Wellcome Sanger研究所、EMBL-EBI、GSK和OpenTargets項目等機構的合作促進了這些研究成果轉化為新的治療方法。在這項新研究中產生的數據集為產生癌症依賴關係圖奠定了基礎。

該研究通訊作者、Wellcome Sanger研究所Mathew Garnett博士說：「繪製癌症依賴關係圖是一項巨大的工作，旨在識別不同癌症中存在的所有弱點，以便我們可以利用這些信息為下一代精準癌症治療提供支持。我們希望這會對我們治療患者的方式產生影響，最終可以使更多的患者得到有效治療。同時，這個工具將免費提供給世界各地的科學家，以理解癌症為什麼會是癌症，以及我們如何更有效地治療不同類型的癌症。」

該研究的共同第一作者、Wellcome Sanger研究所的Fiona Behan博士說：「我希望能夠通過癌症依賴性關係圖為癌症治療帶來革命性的變化。我參與這項研究並不是為了創造一個長長的靶點優先順序列表，我想要改變患者的生活。即使是臨床中少量新的、更有效的抗癌藥物，或者這項研究結果對藥物開發過程的改善，都將使大量患者受益。」

英國癌症研究中心的首席科學家Karen Vousden教授說：「這項研究取得成功的原因是其規模。CRISPR提供了一種獨特工具加速腫瘤藥物靶點的發現，而這項研究是一個積極向上的突飛猛進。但我們應該記住，在實驗室研究細胞並不總是能反映出人體癌症的複雜性，因此也不一定反映出人們對藥物的反應。這項工作提供了一些很好的起點，接下來的步驟將是對這項研究中被確定為弱點的基因進行徹底分析，以確定它們能否幫助我們為患者開發新的療法。」

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