美國首批基因編輯抗癌試驗開啟，將被當作新型免疫治療工具

患者接受基於CRISPR的免疫療法（圖片來源：Yu Yuhan / NPR）

「魔剪」CRISPR自應用於人類細胞以來，就一直被寄予多種可能，例如藥物篩選、基因改造、疾病治療。科學家們相信，CRISPR可以變革疾病的防治。

近日，美國國家公共電台（NPR）報導稱，來自賓夕法尼亞大學的研究團隊已經開啟了基於CRISPR治療癌症的臨床試驗。目前，已有兩名癌症患者接受了治療，其中一名患有多發性骨髓瘤，另一名患有肉瘤。這是美國首批接受基於CRISPR療法的患者。團隊負責人、腫瘤學家Edward A. Stadtmauer在去年6月接受The Scientist採訪時曾表示，CRISPR將被用作新型免疫治療的工具。

CRISPR治療癌症的過程

Edward A. Stadtmauer和團隊從符合條件的癌症患者的血液中過濾、分離出T細胞，然後在體外利用基因編輯技術敲除T細胞表面的3個受體（內源性TCRα、TCRβ和PD-1），同時利用慢病毒載體插入一個名為NY-ESO-1的受體基因。NY-ESO-1蛋白是表達於一些癌症細胞表面的蛋白。

經過改造的T細胞會在實驗室培養幾周，以便擴增。患者在接受短暫的化療之後，會注入這些改造的T細胞。這些T細胞會靶向並摧毀癌細胞。據悉，Edward A. Stadtmauer團隊將在18名癌症患者身上進行試驗，相關研究結果將通過醫學會議報告或同行評審的出版物分享。

中國是推進CRISPR臨床試驗的主力

到目前為止，只有相對少數的研究嘗試使用CRISPR來治療疾病。據ClinicalTrials網站，以CRISPR為關鍵詞的臨床試驗共有16項，其中由中國團隊（包括中山大學附屬第一醫院、中國人民解放軍總醫院、杭州市腫瘤醫院、四川大學華西醫院和南京鼓樓醫院綜合癌症中心）開展的有9項，主要適應症包括多種癌症、愛滋病。

早在2016年10月，四川大學華西醫院的盧鈾教授團隊就啟動了CRISPR臨床試驗，通過CRISPR敲除T細胞的PD-1基因，用於治療非小細胞肺癌。同年11月，《Nature》期刊對這一項目進行了採訪報導。

2017年，中國解放軍總醫院的韓衛東教授團隊先後開展了兩項研究，試圖利用CRISPR敲除CAR-T細胞上的PD-1和TCR受體，用於治療間皮素陽性多發實體瘤，以及利用CRISPR敲除T細胞的TCR和B2M基因，用於治療複發或難治性B細胞惡性腫瘤。

與此同時，杭州市腫瘤醫院院長吳式琇也開始了相關研究，適應症為晚期食管癌。在這項研究中，CRISPR靶向的同樣是PD-1基因。在NPR 2018年的報導中，吳式琇表示，約有40%的患者響應了這一療法，其中有一名患者存活已超一年。研究中有9名患者去世，但是吳式琇表示這是因為癌症引發的，與新療法無關。

CRISPR還應用於眼疾、血液類疾病

除了癌症，歐洲、美國和加拿大的研究人員正在開展至少6項研究，旨在利用CRISPR治療其它疾病，包括眼疾、罕見病等。

由CRISPR Therapeutics和福泰製藥公司合作的基因編輯療法CTX001目前也已在歐洲開始了早期臨床試驗，用於治療β-地中海貧血（β-thalassemia）。不同於靶嚮導致疾病的缺陷基因，CTX001通過剪切BCL11A基因（抑製胎兒血紅蛋白的產生）實現治療目的，需要從患者體內取出造血乾細胞，在體外對其進行編輯，然後再注入患者體內，最終減少β-地中海貧血患者的額外輸血需求。此外，CTX001另一項針對鐮狀細胞貧血病（SCD）的試驗也已在美國啟動（被納入快速通道），已有患者入組，預計2019年中期進行臨床治療。

由CRISPR「大神」張鋒創建的Editas Medicine公司也計劃在今年下半年啟動基因編輯治療（EDIT-101，1/2期臨床研究）項目，適應症為Leber先天性黑蒙（一種遺傳性眼疾）。這項研究有別於其他，因為這是科學家第一次嘗試使用CRISPR在人體內部進行基因編輯。

CRISPR治療可能出現的問題？

新技術的應用並不會一帆風順。對於CRISPR的最大擔憂就是它的脫靶性，也就是編輯並不該編輯的基因位點，導致意料之外的突變。芝加哥大學生物倫理學家Laurie Zoloth表示，CRISPR是否有效是未知的。這是一項研究，需要嚴謹的基礎和臨床前研究，以及嚴格的倫理審查。

目前，臨床研究還處於早期，主要是為了測試療法的安全性。西雅圖Altius生物醫學科學研究所的基因編輯科學家Fyodor Urnov表示，2019年將是CRISPR的關鍵一年，會給出關鍵的臨床數據。（來源：生物探索）

參考資料：

[1] Two Patients Treated with CRISPRed Cells in Immunotherapy Trial

[2] 基因編輯治療疾病開啟！首例患者已接受治療

[3] First U.S. Patients Treated With CRISPR As Human Gene-Editing Trials Get Underway

[4] Doctors In China Lead Race To Treat Cancer By Editing Genes