Cancer Research：休眠腫瘤很狡猾，先進入衰老狀態再「爆發」

癌細胞很「狡猾」，常常會從它們的起源器官遷移到身體其他部位，並處於休眠狀態中進行隱藏。這些細胞可以隨時重新激活，導致複發和轉移性疾病的嚴重風險。一旦癌症擴散，治癒該疾病的可能性就會大大降低。

目前，腫瘤休眠仍然是科學界理解癌症進展的一大謎團之一。識別和殺死不活躍的腫瘤細胞一直是癌症治療領域的一個突出挑戰。

近日，梅西癌症中心正在進行的一項研究或許有望幫助解開這一謎團。他們靶向一種衰老狀態(senescence)的腫瘤細胞，為新型癌症療法提供重要的視角。

從左到右依次為Hisashi Harada博士、David Gewirtz博士、Joseph Landry博士。圖片來源：弗吉尼亞聯邦大學梅西癌症中心

「目前，我們還不清楚腫瘤細胞是如何在體記憶體活數月或數年，最終打破休眠狀態引發複發性疾病。」論文主要作者、梅西癌症中心成員David Gewirtz博士說，「我們的研究表明，其中一種可能性就是腫瘤休眠是以衰老的形式存在。如果休眠腫瘤真的是以這種衰老狀態存在，那它們可能很容易被衰老因子(一種正在研究的小分子，能選擇性地誘導衰老狀態腫瘤細胞死亡)消除。」

細胞衰老是機體維持穩態的一個重要機制。當細胞受到嚴重損傷時，例如大量無法修復的DNA損傷，細胞就會啟動基因重編程，誘導受損細胞進入衰老狀態，使其分裂停止，防止這些潛在的有害細胞進一步增殖。

「多年來人們普遍認為，衰老是一種不可逆轉的生長停滯狀態，」Gewirtz解釋說，「在過去的幾年裡，科學界已經開始接受事實並非如此，腫瘤細胞可以從衰老狀態中重新增殖，甚至比原來的腫瘤細胞更具侵略性。」

Gewirtz此前曾領導一項研究表明，那些誘導癌細胞進入衰老狀態的化療藥物，在把癌細胞逼上絕境的同時，也賦予它們乾細胞活性，使它們具備更強的增殖和侵襲能力。這一發現挑戰了人們對衰老癌細胞的普遍看法。

DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-3437

基於這些發現，Gewirtz近日在《Cancer Research》雜誌上發表了一篇文章表示, 研究衰老狀態的腫瘤細胞對於更好地了解其如何逃脫現有的癌症治療以及如何隱藏在休眠狀態中具有重要意義，並為新型癌症治療方法的發展提供了信息。

消除衰老細胞

「如果衰老狀態是腫瘤休眠的一種形式，那麼在某些情況下，從衰老狀態中逃脫並存活下來的腫瘤細胞，將成為疾病複發的源頭。消除它們將為癌症患者提供生存優勢。」Gewirtz補充道。

為了進一步探索這一概念，Gewirtz和其同事從國家癌症研究所獲得了一筆為期五年、高達120萬美元的R01贈款，用於研究抗衰老藥物是否能有效地消除衰老樣肺腫瘤細胞，以預防或至少顯著抑製癌症複發。他們將測試ABT-263（一種BCL-2抑製劑）在衰老狀態下靶向和破壞腫瘤細胞的能力，並試圖確定BCL-2家族蛋白(調節細胞死亡的重要因子)在破壞或保存休眠腫瘤細胞方面發揮的具體作用。

Gewirtz說:「免疫系統已知能夠控制腫瘤的生長，目前還不清楚癌症治療以及它們誘導的衰老狀態如何影響這種自然反應。它們可能對治療誘導的腫瘤細胞的控制產生複雜的影響。」

本研究的主要目標之一將是確定在存在和未存在抗衰老藥物的情況下，化療和放療引起的腫瘤細胞衰老的免疫反應參與。「我們也希望建立一種消除非小細胞肺癌細胞的治療策略，這些細胞有可能導致癌症的複發。」Gewirtz說。

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參考資料：

[1] Scientists discover potential breakthrough in the understanding of tumor dormancy

[2] Tumor Cell Escape from Therapy-Induced Senescence as a Model of Disease Recurrence after Dormancy

[3] 《自然》：化療引起的癌細胞衰老 竟會有這樣的功效

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