在研B肝新藥作用機理，AIC649或TG1050，可激活特定T細胞反應_疫苗

科學界也將B肝病毒稱為“隱形病毒”，因為它不會在急性HBV感染的黑猩猩模型中誘導 IFN和 IFN刺激基因（ISG）。接下來，小番健康簡要談談TLRs與HBV的相互作用，和人們關心的在研治療性B肝疫苗研發。

在研B肝新藥作用機理，AIC649或TG1050，可激活特定T細胞反應

一、TLR激動劑依然處在探索階段

雖然，已經有了一些B肝TLR激動劑處在臨床研究中，但是，還沒有比較可靠的試驗數據來證明 TLR 可以真正地識別B肝病毒蛋白和病毒RNA和DNA。目前，隻發現TLR識別病毒脂蛋白和糖蛋白，並能夠導致免疫細胞的激活。也有一些研究指出，B肝病毒的核衣殼不會激活TLR，但卻會通過包裝的單鏈RNA（ssRNA）作為TLR7激動劑。

在基於流體動力學注射的小鼠模型研究中，科學家觀察到持續存在的HBV在初始細胞因子誘導以後，小鼠肝髒中複製不會誘導可測量的 TLR激活，如 IL-6或干擾素（IFN）產生。雖然，適應性免疫在控制HBV感染方向的作用已經在科學家眼中被探明，但是，正如前面小番健康介紹的，先天免疫反應在這個方向所做出的貢獻，也就是在最近數年中被科學家發現並越來越重視。

體外感染模型研究，可以揭開PRR對HBV的識別意義（PRR之前已經介紹，在此不作詳細說明）。以往的研究表明，HBV感染顯然並不會激活B肝黑猩猩和慢B肝患者的先天免疫反應。B肝病毒的各蛋白，如B肝表面抗原（HBsAg）、HBx以及病毒聚合酶，它們和 TLR或RLR信號通路的抑製有關，並且導致干擾素產生受損。

想要以TLR或RLR激動劑為藥物靶點開發在研B肝新藥，可能還需要探明一些重要不可回避問題，比如，B肝病毒對TLR或是RLR信號通路的抑製作用，會不會是由於體內缺乏早期干擾素與其他先天反應等原因造成的。假如是在初期HBV感染階段就已經開始，那麽先天免疫反應會不會控制HBV感染？

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二、TLR激動劑未來開發方向

TLR介導的信號通路激活，可能還不僅僅表現出對B肝病毒複製的直接抑製作用，並且還可能會增強HBV特異性T細胞和B細胞反應。雖然宿主細胞上TLR的表達被HBV感染下調，但通過抗病毒藥物能夠抑製HBV複製，可以部分恢復慢性HBV感染者的TLR表達。所以，TLR受體激動劑來開發B肝新藥方向，可能需要結合病毒抑製，激活TLR介導的先天免疫和恢復HBV特異性免疫反應的組合方法，才可能實現真正長期有效控制慢性HBV感染。

三、在研治療性B肝疫苗作用機理

雖然有多款處於臨床前研究或臨床研究階段的治療性疫苗，正如古巴一款已經長期處在3期研究的，值得注意的是，治療性B肝疫苗從作用機理到給藥時間，都和預防性B肝疫苗不同。

治療性B肝疫苗的藥物設計是，不僅要激活體液免疫，而且還需要激活有效的CD4+和CD8+T細胞反應。到目前為止，這些已經處在研究中的最高效力的在研B肝治療性疫苗當中，主要還是以基於病毒載體疫苗為主，因為它們主要可以激活特定的T細胞反應。

DNA疫苗已經被全球廣泛證明是比較安全的，因而能夠重複使用或和病毒載體結合使用。當前用於評估HBV感染的在研治療性B肝疫苗種類，大致可以歸納為以下細分方向，HBsAg-preS 疫苗、DNA疫苗、病毒載體疫苗（代表藥物TG1050和AIC649）、抗 HBsAg 抗體疫苗、HBsAg-HBcAg複合疫苗、HBcAg疫苗。

小番健康結語：從治療性B肝疫苗開發進展看，病毒腺載體治療性疫苗研發，這個方向在小鼠和土撥鼠模型中，都獲得了比較好的試驗數據。因為腺病毒已經被證明，可以提供對T細胞區室的強烈刺激和激活作用。

來自：AiCuris公司藥物研發管道

四、代表藥物研究進展（基於病毒載體研發的疫苗）

AIC649，這是一種基於滅活副痘病毒（iPPVO）疫苗，已經做了1期試驗，結果表明該候選疫苗耐受性良好，顯示出IL-1β、IL-6、IL-8 和 INF-γ 水準增加；TG1050，是一種在研的實驗載體疫苗，主要由編碼融合蛋白的非複製型腺病毒載體組成，包含修飾的核心、聚合酶和病毒包膜蛋白的選定結構域。

目前，科學家發現TG1050似乎可以有效地驅動較強的T細胞反應，在慢性HBV感染小鼠模型中，具有抗病毒作用。其中國對應物T101已經開展2期研究。返回搜狐，查看更多

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