責編丨迦漵
近年來隨著科技的進步，「癌症」這兩個字已經不是那麼可怕了，像女性殺手乳腺癌，整體的5年生存率已經有了90%【1】。不過這其中卻不包括三陰乳腺癌。三陰乳腺癌轉移複發快，更重要的是它表面缺乏雌激素受體、孕激素受體和表皮生長因子受體2（HER2），這也就使得近些年湧現的各種內分泌治療、靶向HER2的治療，統統都對它無效，只能使用副作用很大的化療【2】。
圖片引自：https://bergenimagingcenter.com/tag/breast-cancer-screening-nj/
近日，軍事醫學研究院生命組學研究所的唐麗/賀福初院士團隊發現，最早由他們團隊克隆的膜分子LSECtin，很可能是個能有效治療三陰乳腺癌的靶點。它與三陰乳腺癌細胞上的膜分子BTN3A3相互作用，促進了癌細胞乾性（能不斷增殖和多向分化的特性）的維持和腫瘤生長。阻斷它們的相互作用可以抑製癌細胞的乾性和生長。更為重要的是，他們發現了是表達於腫瘤相關巨噬細胞表面的LSECtin，促進腫瘤細胞乾性的形成與維持，即LSECtin存在明顯有別於CTLA4、PD-1等"巨星級」靶點的促進腫瘤進程的新機制。相關研究以LSECtin on tumor-associated macrophages enhances breast cancer stemness via interaction with its receptor BTN3A3為題發表在Cell Research上【3】。
要說這兩年哪種腫瘤治療方法最火，那恐怕要數去年剛剛獲得諾獎的免疫治療了。通過使用抗體封閉CTLA4、PD-1等T細胞上的「剎車」分子，釋放T細胞的殺傷潛能，免疫治療在多種癌症中都取得了不錯的效果【4】。
腫瘤中的免疫細胞當然不止T細胞一種，巨噬細胞等先天免疫細胞，也廣泛存在於各種腫瘤之中。只不過，這些腫瘤裡的巨噬細胞，大多先是被癌細胞「忽悠瘸了」，接著被策反成為內鬼，去幫助癌細胞躲避免疫系統的監視絞殺，還能促進腫瘤中血管生成和腫瘤的侵襲轉移【5】。
腫瘤相關巨噬細胞的作用這麼多，或許，它會成為一個很好的腫瘤治療靶點。目前，也有了一些靶向腫瘤相關巨噬細胞的腫瘤治療方法，在臨床或臨床前取得了不錯的療效。比如阻斷CXCL-12等巨噬細胞趨化因子，不讓巨噬細胞進入腫瘤【6】，或者把巨噬細胞爭取回來，去吞噬殺傷腫瘤細胞【7】。
而唐麗/賀福初合作團隊選擇了他們最為熟悉的LSECtin，希望由此揭開巨噬細胞促進腫瘤生長的秘密，以開發出更好的治療方法。
LSECtin，最早由賀福初院士基於人胎肝轉錄組測序從肝臟中發現並命名的【8】。LSECtin與CD23、DC-SIGN、DC-SIGNR同屬於П型C-型凝集素超家族，生理條件下主要表達於定居肝臟的巨噬細胞和竇內皮細胞。在隨後的研究中，他們發現，LSECtin具有抑製T細胞的功能，在肝臟免疫調節中發揮重要作用【9】。有意思的是，他們還發現一些腫瘤也會表達LSECtin來抑製T細胞對腫瘤的殺傷，而靶向抑製LSECtin可以明顯減緩腫瘤的進展【10】。更重要的是，在腫瘤微環境因子的刺激下，巨噬細胞會高表達LSECtin【11】，促發他們猜想這可能就是腫瘤中巨噬細胞促進腫瘤發展的原因之一。
確實，在他們檢測的42個含有巨噬細胞的乳腺癌患者標本中，31個樣品裡存在LSECtin，而且LSECtin與巨噬細胞的標誌物共定位。特別驚奇的是，最為難治的三陰乳腺癌，全部都有LSECtin的表達。
為驗證巨噬細胞上LSECtin對腫瘤的作用，他們先是向全身敲除了LSECtin的裸鼠中注射少量的癌細胞（1000個）。相比沒敲除的對照組，這些全身缺失了LSECtin的裸鼠所形成的腫瘤的數量和體積都大為縮水，接著在單獨敲除巨噬細胞LSECtin的裸鼠中也看到同樣的效果，因此嚴格證明正是巨噬細胞上的LSECtin促進了腫瘤的形成和生長！
進一步的研究發現，巨噬細胞是通過表面的LSECtin與癌細胞的直接接觸，增強了腫瘤乾細胞的乾性。那麼，癌細胞上相應的受體是什麼呢？
研究人員通過5輪高通量篩選，發現一種過去功能不為人知的蛋白質BTN3A3與LSECtin親和力最高，很有可能是LSECtin的受體，二者在巨噬細胞與癌細胞間架起互通的「橋樑」。
BTN3A家族一共有3個成員，它們的胞外段相似度高達92%，但卻只有BTN3A3能跟LSECtin緊密結合。對BTN3A家族的三個成員的氨基酸序列對比發現，它們的不同主要集中在IgC樣結構域，而這也正是跟LSECtin結合的關鍵部位。
為了驗證LSECtin-BTN3A3信號對腫瘤的作用，研究人員向癌細胞中添加了重組LSECtin或具有激活BTN3A3功能的單克隆抗體31H03，發現激活這一信號通路後，癌細胞的乾性增強了，生長也加快了。反之，使用BTN3A3-Fc融合蛋白或另一種BTN3A3單抗阻斷這一通路，則會降低腫瘤細胞的乾性與生長。
之後，研究人員又在小鼠乳腺癌在體模型中測試了抗LSECtin-BTN3A3信號通路的治療效果。相比對照組，BTN3A3-Fc融合蛋白和BTN3A3阻斷性抗體可特異性地顯著延緩腫瘤的進展，降低腫瘤中乾性標誌物的表達，而對其它組織不造成任何傷害。
接下來，研究人員對乳腺癌臨床樣本中BTN3A3的表達情況進行了分析，發現BTN3A3的表達，在三陰乳腺癌中的表達水準明顯高於其它乳腺癌，而且與不良預後正相關。
靶向LSECtin-BTN3A3信號通路（阻斷巨噬細胞與癌細胞間的「橋樑」），為有效治療三陰乳腺癌這種最難治的乳腺癌帶來福音！
除了乳腺癌，肝癌等腫瘤在其周圍也都有LSECtin的表達，因此有理由預期阻斷其中的LSECtin-BTN3A3信號通路或許能有同樣不錯的效果。實際上，據BioArt了解，研究人員正對此進行驗證，並已取得進展。
另據了解，關於LSECtin知識產權，唐麗/賀福初研究團隊已經系統布局申請了一系列國內外發明專利，部分已獲授權，部分進入實質審查階段。
據悉，該研究通訊作者為賀福初院士和唐麗研究員，第一作者為柳迪博士和陸倩碩士，解放軍總醫院第五醫學中心江澤飛主任、郝曉鵬副主任、李健斌醫生等合作開展了臨床研究。
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製版人：子陽
參考文獻
1. Siegel R L, Miller K D, Jemal A. Cancer statistics, 2019[J]. CA: a cancer journal for clinicians, 2019.
2. Denkert C, Liedtke C, Tutt A, et al. Molecular alterations in triple-negative breast cancer—the road to new treatment strategies[J]. The Lancet, 2017, 389(10087): 2430-2442.
3. LIU D, LU Q, WANG X, et al. LSECtin on tumor-associated macrophages enhances breast cancer stemness via interaction with its receptor BTN3A3[J]. Cell Research, 2019.
4. Ribas A, Wolchok J D. Cancer immunotherapy using checkpoint blockade[J]. Science, 2018, 359(6382): 1350-1355.
5. Qian B Z, Pollard J W. Macrophage diversity enhances tumor progression and metastasis[J]. Cell, 2010, 141(1): 39-51.
6. Chaudary N, Pintilie M, Jelveh S, et al. Plerixafor improves primary tumor response and reduces metastases in cervical cancer treated with radio-chemotherapy[J]. Clinical Cancer Research, 2017, 23(5): 1242-1249.
7. Gholamin S, Mitra S S, Feroze A H, et al. Disrupting the CD47-SIRPα anti-phagocytic axis by a humanized anti-CD47 antibody is an efficacious treatment for malignant pediatric brain tumors[J]. Science translational medicine, 2017, 9(381): eaaf2968.
8. Liu W, Tang L, Zhang G, et al. Characterization of a novel C-type lectin-like gene, LSECtin demonstration of carbohydrate binding and expression in sinusoidal endothelial cells of liver and lymph node[J]. Journal of Biological Chemistry, 2004, 279(18): 18748-18758.
9. Tang L, Yang J, Liu W, et al. Liver sinusoidal endothelial cell lectin, LSECtin, negatively regulates hepatic T-cell immune response[J]. Gastroenterology, 2009, 137(4): 1498-1508. e5.
10. Xu F, Liu J, Liu D, et al. LSECtin expressed on melanoma cells promotes tumor progression by inhibiting antitumor T-cell responses[J]. Cancer research, 2014, 74(13): 3418-3428.
11. Dominguez-Soto A, Aragoneses-Fenoll L, Martin-Gayo E, et al. The DC-SIGN–related lectin LSECtin mediates antigen capture and pathogen binding by human myeloid cells[J]. Blood, 2007, 109(12): 5337-5345.
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