是什麼導致了精神疾病中的多巴胺異常？

全世界有超過1億人患有精神分裂症或雙相情感障礙，其特徵是出現幻覺、妄想和不規則的思維過程。它們都與神經遞質多巴胺的過度分泌有關，多巴胺是尋求獎勵行為、情緒反應、學習和運動等功能的關鍵調節因子。

雖然確實存在有效的藥物，但它們往往具有挑戰性的副作用，如冷漠、體重增加和不受控制的運動障礙(dyskinesias)，這種運動通常與帕金森氏病有關。目前，還沒有有效的生物標誌物來篩查和跟蹤這兩種疾病的進展。

自20世紀70年代以來，我們已經知道抗精神病藥物的有效性與它們阻斷多巴胺信號傳導的能力直接相關。然而，觸發大腦中過量多巴胺並導致精神病癥狀的確切機制尚不清楚。現在有了一種生物學上的解釋，可以幫助患有這些疾病的人做出真正的改變。新發現的精神分裂症和雙相情感障礙的表觀遺傳學熱點，可能為科學家們提供了一條新的道路，可用於設計更有效的治療方法和基於生物標誌物的篩查策略。該研究發表在5月3日出版的《自然通訊》（Nature Communications）雜誌上。

研究概況

受損的神經過程，包括多巴胺失衡，是主要精神病發病機制的核心，但分子起源尚不清楚。研究小組對精神分裂症或雙相情感障礙患者（n=55）前額葉皮層分離的神經元進行了多組學研究，並將其與健康對照組進行了比較（n=27）。

結果發現，主要精神病中的DNA甲基化、轉錄組學和遺傳-表觀遺傳學相互作用集中在神經發育、突觸活動和免疫功能的通路上。在主要的精神病神經元中觀察到胰島素樣生長因子2 (IGF2)基因中一個增強子顯著的低甲基化。這個IGF2基因的增強子中，有一組表觀遺傳標記，可以開啟和關閉基因。IGF2是突觸發育的關鍵調控因子。增強子是DNA的一部分，可以幫助激活基因，在大腦和其他組織疾病的發展過程中發揮重要作用。

染色質構象分析顯示，這種增強子靶向附近的負責多巴胺合成的酪氨酸羥化酶(TH)基因。它可以控制酪氨酸羥化酶的基因的活性，這種基因會產生一種能抑製多巴胺的酶。當增強子在表觀遺傳學上被激活時，多巴胺的產生就會失調，導致大腦中的化學物質過多。

在患者中，研究者發現IGF2增強子的低甲基化與TH蛋白水準的升高有關。在小鼠中，Igf2增強子缺失破壞TH蛋白和紋狀體多巴胺的水準，並誘導影響神經元結構和信號傳導的轉錄和蛋白質組異常。

研究數據表明，IGF2增強子的表觀遺傳激活可能增強與主要精神病相關的多巴胺合成。這個位點的分子變化可能解釋了為什麼多巴胺引起的精神病常常伴隨著大腦突觸的破壞，這是一種毀滅性的雙重打擊，會促進癥狀的出現。

研究意義

Labrie和她的同事們發現的這一組表觀遺傳標記，可以加速多巴胺的產生，同時擾亂大腦的突觸，而突觸是負責健康功能的神經信息快速傳遞的中樞。其結果就是大腦的組織結構和化學平衡發生災難性的改變，從而加劇了精神病的癥狀。

研究者稱「我們看到的是一個連環打擊——大腦被過多的多巴胺淹沒，同時失去了這些關鍵的神經連接。和許多其他神經系統疾病一樣，精神分裂症和雙相情感障礙通常有早期或前驅期，開始於明顯癥狀出現前數年。我們希望，我們的發現可能導致新的生物標誌物來篩查風險，從而可進行更早的乾預。」

該研究控制了遺傳因素、性別、種族、治療史和吸煙等生活方式的影響，結果在該疾病的實驗模型中得到驗證。研究使用了先進的計算策略來了解大腦細胞中發生的事件，這些事件構成了精神疾病的基礎。研究結果通過對疾病模型的進一步研究得到了加強，這種綜合方法也為該結果提供了重要依據，我們相信這將推動對IGF2基因增強子的進一步開創性研究。

參考文獻

Shraddha Pai, et al.Differential methylation of enhancer at IGF2 is associated with abnormal dopamine synthesis in major psychosis. Nature Communications, 2019; 10 (1) DOI:10.1038/s41467-019-09786-7