JOH | 阻斷它，能否阻斷NASH？

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是全球第一大慢性肝病，其中從單純的脂肪肝進展為非酒精性脂肪性肝炎（NAFH）是疾病進展、發展為肝細胞癌的關鍵步驟。但這個過程的機制仍不清楚。近日，Journal of Hepatology雜誌上在線發表了中美多家機構聯合開展的一項研究，提示miR-378可能在NASH的發生髮展中起到了重要作用。

研究者通過免疫組化、熒光素酶報告、免疫雜交等實驗，探索miR-378在炎症通路調節中的作用，並利用脂肪肝小鼠模型研究了miR-378的功能。

結果發現，NASH患者和飲食性肥胖小鼠的肝內miR-378表達均升高。miR-378直接靶向於AMP活化蛋白激酶γ2（AMPKγ2）的編碼基因Prkag2，是AMPK信號的強抑製劑。AMPK信號通路能增加Sirtuin 1的脫乙醯酶活性，對NF-κB-TNF-α炎性軸有負調節作用。通過對Prkag2的靶向作用，miR-378能降低Sirtuin 1的活性，增強NF-κB-TNF-α炎症通路。

如果使用miR-378抑製劑敲低miR-378，可誘導Prkag2的表達、增加sirtuin 1的活性並阻斷NF-κB-TNF-α軸。如果再敲低升高的Prkag，則可抵消miR-378抑製劑對NF-κB-TNF-α軸的抑製作用，提示AMPK信號通路介導了miR-378對炎症軸的作用。

在肝內特異性表達miR-378能激活TNF-α信號，觸發NASH的發生和纖維化。

用miR-378處理的小鼠中，消除TNF-α可削弱miR-378加速肝臟炎症和纖維化的作用，提示在miR-378加速NASH的過程中需要TNF-α信號的參與。

研究者認為，miR-378在肝臟炎症和纖維化的發生中扮演了關鍵的角色，或許可作為NASH的治療靶點。