基於NK細胞的腫瘤免疫治療：優勢及進展丨醫麥新觀察

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2019年7月19日/醫麥客 eMedClub/--NK細胞是人體先天免疫系統的一部分，能對身體內遇到的各種病原體迅速作出反應，是身體正常的癌症對抗儲備，因此得名(自然殺傷細胞)。這種殺傷能力是由於癌縱橫諜海錯誤或DNA複製導致突變表達，使得機體確定需要破壞它們時產生的。在突變表達影響其他細胞或自身增殖之前，NK細胞識別並摧毀之。

另外，NK細胞通過分泌干擾素等細胞因子調節天然和獲得性免疫細胞，從而間接殺傷病變細胞。研究人員已經證明，當其他免疫細胞被禁用時，NK細胞仍會對癌症造成嚴重破壞，並且一些最致命的癌症的長期存活率似乎受到NK細胞活性和控制它們的基因的影響。

NK細胞免疫治療種類

基於NK細胞MHC非限制性、泛特異性識別和殺傷靶細胞及快速應答的特點，其在腫瘤免疫治療的應用上被寄予越來越多的關注和期待。但因其僅佔外周血淋巴細胞的15%左右、體外擴增培養技術仍不成熟、DNA轉染效率低等技術瓶頸，臨床應用方案等研究仍遠遠落後於T細胞。

近年來，對基於NK細胞的腫瘤免疫治療的探索大大增加，科學家正利用各種方式來發揮該領域的優勢及潛力。

NK細胞過繼轉移

20世紀80年代，NK細胞首次作為免疫治療候選者進行了探索，但基於當時人們對生物學和生物製造的理解，對其潛力認識不足。幾十年後，這個領域終於迎頭趕上。NK細胞用於過繼轉移，具有以下優勢：

首先，因為NK細胞已經在尋找具有致突變性的特定細胞表達，所以它們不需要像CAR-T細胞那樣為每種單獨的癌性抗原提供相同類型的抗原呈遞引發劑。這意味著這些NK細胞可用於多種不同的癌症和多種不同的患者，並且具有可能相似的結果。
其次，這種治療的毒性對於長期損害或後期效應的潛在影響較小，因為它們動員已經存在於體內的先天免疫系統。
NK細胞另一個非常有趣的特性是它們不會引起移植物抗宿主病(GvHD)。數百名甚至數千名患者，已經接受同種異體NK細胞或與患者不匹配的NK細胞治療，並且很少被報導GvHD。僅有一項研究表明，在移植過程中，在不存在免疫抑製的情況下，將NK細胞注入患者體內，與GvHD相關。

致力於這一免疫療法新方向的研究組織有不同的產生NK細胞的方法，一種是使用患者自己的NK細胞，而另一種方法是使用別人的NK細胞。自體和異體外周血單核細胞(PBMC)來源NK細胞均被用於回輸，但自體來源NK細胞的臨床研究結果顯示其抗腫瘤效果非常有限。主要原因可能包括:

腫瘤細胞有免疫逃逸機制，患者自體NK細胞常常因為被干擾而存在功能受損，難以通過體外誘導達到較好的殺傷能力；
常規的化療可能造成健康NK細胞採集數量不足。

相對自體來源NK細胞，異體來源NK細胞展示出更好的抗腫瘤效果，並成為近來臨床研究的主流，來源包括：健康志願者捐獻、臍帶血、多能誘導乾細胞(iPSC)。相對於志願者捐獻，以標準化的「現成(off the shelf)」方式製備的乾細胞來源NK細胞更加易於獲得，同時患者等待治療時間較短。

● 相關進展

→ NantKwest公司將NK細胞設計為通過幾種機制誘導針對癌症和病毒感染細胞的細胞死亡，擁有三大技術平台—haNK、taNK和t-haNK，其中t-haNK是haNK和taNK在一個基因工程平台上的創新組合，旨在利用三種殺傷模式—先天，抗體介導和CAR導向殺傷。今年6月，該公司PD-L1 t-haNK新葯臨床試驗申請(IND)已經獲得FDA批準，這是該項目在局部晚期或轉移性實體瘤中的首次人體臨床試驗。不久前，該公司的CD19 t-haNK也已獲得FDA批準進入臨床試驗。

▲ t-haNK平台（圖片來源：NantKwest）

→ MD安德森癌症中心的研究人員正在研究CAR-NK細胞療法，使用臍帶血來源NK細胞，並經過基因改造插入了識別CD19的CAR。目前正在進行2017年開始的臨床試驗(NCT03056339)。受試者患有複發性疾病，並且正在關注B淋巴惡性腫瘤、非霍奇金淋巴瘤以及急性和慢性淋巴細胞白血病。

→ 2017年底，科濟生物聯合上海市腫瘤研究所、上海交通大學附屬仁濟醫院在權威醫學期刊Molecular Therapy發表了第一篇靶向GPC3的CAR-NK治療肝細胞癌的研究論文。結果顯示，由科濟生物聯合上海市腫瘤研究所利用自主知識產權抗體制備的GPC3-CAR-NK細胞株（NK-92/9.28.z）在體內外均能夠特異性地靶向並殺傷表達GPC3的肝細胞肝癌，並且不受血清水準可溶性GPC3、實體瘤低氧環境和TGF-β的影響。與目前的CAR-T細胞治療相比，CAR-GPC3-NK治療方案節約大量成本。

→ Fate Therapeutics正在利用人類誘導多能乾細胞(iPSCs)來產生NK細胞產品。通過採集皮膚細胞或血細胞，並提供誘導信號，可以恢復它們的多能乾細胞狀態，這意味著研究人員可以簡單地通過使用適當的信號分子得到任何需要的細胞，然後誘導它們成為NK細胞，並且所有這些都是在實驗室環境中進行的。這種「現成的」治療方法，有望避免患者個性化治療方法帶來的限制。2018年11月，該公司宣布FDA已經批準iPSC衍生的同種異體NK細胞療法(FT500)的IND申請。

→ 2018年6月，在Cell Stem Cell期刊上發表的一項新研究中，加利福尼亞大學聖地亞哥醫學院(UCSD)和明尼蘇達大學的研究人員報告說：iPSC來源的CAR-NK細胞表現出與CAR-T細胞相似的活性，但毒性較低。數據顯示卵巢癌是一個很好的第一目標，但包括乳腺癌、腦腫瘤和結腸癌等在內的實體瘤，以及白血病等血液腫瘤也可能是潛在的治療對象。

▲ iPSC衍生的NK細胞為癌症治療提供「現成的」資源（圖片來源：Cell Stem Cell）

→ 由於NK細胞的生產工藝不同，導致細胞成分和NK純度、活性差異顯著，其療效差異也較大。因此，NK細胞的體外生產工藝也是目前NK治療應用推廣的關鍵因素。總部位於以色列的Gamida Cell公司正在開發一種基於煙醯胺(NAM)的細胞擴增技術，應用於產生高功能性NK細胞。先前研究表明，與正常NK細胞相比，NAM-NK細胞增殖更快，壽命更長，尤其擅長產生炎症分子，並將其他免疫細胞招募到腫瘤中。

免疫檢驗點抑製劑

免疫檢驗點抑製劑通過阻斷免疫檢驗點配體與其受體的結合從而釋放免疫細胞的剎車信號，達到激活細胞的目的。

目前針對NK細胞抑製性受體包括KIR、NKG2A、TIM3、TIGIT等已開發相應抑製劑，其中靶向NKG2A、TIGIT的抑製劑已進入臨床研究階段，但還未有研究結果報導。PD-1抑製劑雖然主要靶向T細胞，但也有報導發現，部分人群外周血也存在高表達PD-1的NK細胞亞群，並證實PD-1抗體可逆轉其功能耗竭，提示PD-1抑製劑在免疫治療中對NK細胞的作用也值得關注。

→ 2018年10月，阿斯利康與法國Innate Pharma簽署了一項協議，以1億美元的預付款獲得後者的抗NKG2A抗體monalizumab(IPH2201)的全部腫瘤學權利。

2018年歐洲腫瘤內科學會(ESMO)會議上，monalizumab聯合西妥昔單抗治療頭頸癌患者的單臂II期試驗結果顯示：40例患者的「深度和持久」反應，總體反應率(ORR)為27.5％，無進展生存期(PFS)為5.0個月，總生存期(OS)為10.3個月。在參加隊列擴展的40名患者中，安全性發現與先前提供的數據一致。目前，monalizumab正在進行多項實體瘤的臨床試驗。

→ 來自中國科學技術大學和中科院的田志剛和孫汭教授最近發表在Nature Immunology上的一項研究表明：NK細胞的衰竭會間接的帶動殺傷性T細胞的耗竭，使用TIGIT抑製劑促使NK細胞活性恢復的同時，殺傷性T細胞的活性也相應的增加了。而在這個基礎上，再使用PD-L1抑製劑，相比單用TIGIT抑製劑或PD-L1抑製劑，兩者聯合治療的癌症小鼠的存活率達到80%左右。

細胞因子

臨床前研究顯示，包括IL-2、IL-15、IL-18和IL-21等在內的多種細胞因子都具有促進NK細胞增殖和增強NK細胞功能的作用。

目前IL-2伴隨NK細胞回輸治療腫瘤在臨床研究中應用廣泛，但值得注意的是，低劑量IL-2的重複使用在臨床中顯示具有較好的耐受性，而高劑量IL-2能夠引起血管滲漏，導致嚴重的副作用。由於NK細胞表面高親和力IL-2Rα表達較低，大量IL-2會被高表達IL-2Rα的調節性T細胞(Treg)競爭結合。為提高IL-2對NK細胞的親和力，開發出了IL-2超因子(superkine)，結果顯示可顯著提高對IL-2Rβ的親和力，促進殺傷性T細胞和NK細胞的增殖，同時具有較低的副作用。

IL-15能夠促進CD8+T細胞和NK細胞的增殖，而不活化Treg細胞。但IL-15發揮作用通常需要順式提呈作用，因此融合表達IL-15與IL-15Rα的異源二聚體提高了NK細胞對IL-15的利用效率。

→ Nektar Therapeutics正在開發IL-15受體激動劑NKTR-255，旨在通過IL-15途徑刺激和擴增NK細胞。天然rhIL-15迅速從體內清除，並且必須經常以高劑量施用，由於毒性而限制其效用。NKTR-255具有IL-15受體α特異性，可優化生物活性，經過獨特設計，可提供最佳暴露和改善的安全性。

目前，NKTR-255正在臨床前研究中與淋巴瘤和多發性骨髓瘤中的靶向抗體療法相結合進行評估。通過與Fred Hutchinson癌症中心的合作，NKTR-255正在與臨床前研究中的CAR-T療法相結合進行評估。此外，該公司正在與吉利德合作，將其作為與血液癌症中的CAR-T和抗病毒療法的聯合療法進行探索。

IL-18、IL-21等細胞因子雖還未正式進入臨床實驗研究，但用其體外預活化NK細胞可顯著增強NK細胞在體內的存活及功能。細胞因子作為NK細胞生存、增殖、活化的輔助因子，將成為免疫治療中必不可少的輔助治療藥物，但優化的臨床組合治療方案還需深入的探索。

免疫調節及抗腫瘤藥物

免疫調節藥物(immunomodulatory drugs, IM-iDs)和抗腫瘤藥物被證實能夠直接或間接通過增強NK細胞功能或增強腫瘤細胞對殺傷的敏感性達到抑製腫瘤的目的，如已獲FDA批準的來那度胺能夠通過誘導周邊T細胞和樹突狀細胞釋放IL-2和IFN-γ，從而增強NK細胞殺傷性和增殖；硼替佐米(bortezo-mib)可增強腫瘤細胞對NK細胞殺傷的敏感性。此外，正在臨床試驗研究階段的GSK3抑製劑既對腫瘤有直接殺傷作用，也同時可增強NK細胞活性。這些藥物對NK細胞調節作用的闡明，有助於後續NK細胞免疫治療的聯合應用的開展。

其它

去年8月，小型的德國生物技術公司Affimed宣布和基因泰克達成合作，以開發針對癌症的天然殺傷細胞(NK)平台。Affimed公司開發的ROCK(重定向優化細胞殺傷)技術平台能夠快速發掘同時與NK/T細胞和腫瘤細胞表面抗原結合的多特異性抗體，抗體通過與NK/T細胞表面的特定抗原和腫瘤細胞表面抗原結合，成功的將NK/T細胞招募到腫瘤細胞附近，促進其殺傷作用。

基於該技術平台，Affimed開創性的癌症免疫療法是通過CD16A受體激發NK細胞的細胞毒性潛力的，目前其明星候選產品AFM13已經進入了臨床II期開發。

展望

腫瘤免疫治療已成為繼手術、放療和化療之後的第四類腫瘤治療方法，是近年來應用研究和臨床醫學實踐的最前沿研究領域。

NK細胞作為先天免疫中重要的效應細胞，具有強大的抗腫瘤功能。隨著免疫治療領域的不斷發展，實現了諸多基於NK細胞生物特點的創新和發展並取得了一系列的顯著成果，從而受到越來越多的關注。

迄今為止，NK細胞的巨大潛力在很大程度上仍然是生物製藥公司所無法企及的，但最近CAR-T等免疫療法的成功為該新興領域注入了更多信心。

雖然NK細胞在腫瘤免疫的研究過程中也存在一些問題和挑戰，但人們有理由期待NK細胞在細胞免疫治療方面的新突破，這將在腫瘤治療上探索出更加有效的免疫治療新方法。

參考出處：

DOI：10.3872/j.issn.1007-385x.2018.01.001

NK細胞應用於腫瘤免疫治療的研究進展, 《現代免疫學》2017年第37卷第3期

https://finance.yahoo.com/news/natural-killer-cells-next-big-121500207.html?guce_referrer=aHR0cHM6Ly93d3cuZ29vZ2xlLmNvbS8&guce_referrer_sig=AQAAAJ0Qke3oX9p5LsJymAoph_mOClEWsfzNc9Xspxeo01KoDx-pEVF-ogYdDOco73SQYogB56HF10zmCGdMeakjGMqSL0cAZ5idrS535SeOTa3BECbIRwAakvwa8gLbatbqu8DSYAtmVyRFB6X9iVGziM2xVxhEQa1i_r6VPYKYY6oD&guccounter=2

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