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慧眼識「癌」!新型免疫療法,抗癌效果高達75%

免疫作為人體的一種生理功能,可以識別「自己」和「非己"。近年來腫瘤領域的熱點之一——免疫治療,就是通過調動患者自身免疫細胞來抵禦、殺死腫瘤細胞,大幅度提高治癒率,成為癌症患者的「生命方舟」。

「免疫逃逸」簡單來說就是腫瘤細胞藉助PD-L1與T細胞的PD-1結合,麻痹T細胞,使T細胞無法識別,進而繼續在體內橫行霸道。大家熟知的PD-L1/PD-1抗體則可以阻斷這種結合,恢復T細胞對腫瘤細胞的識別和殺傷能力,這種治療方案給患者帶來了莫大的安慰與希望。

然而只有20%~30%的患者能從這種傳統免疫療法中受益,甚至達到臨床「治癒」。對於大部分患者來說,效果其實並不明顯。

那麼,如何提高免疫治療的有效率?如何改變只有少數患者對這些免疫療法有應答的局面?

免疫新靶點——NKG2A受體

最近發表在國際頂尖學術期刊《Cell》上的一篇文章講到,Eric Vivier 教授領導的團隊研究發現:一種與PD-L1類似的受體——NKG2A受體——大量存在於T細胞和自然殺傷(NK)細胞表面,而PD-1受體僅存在於部分T細胞上。NKG2A與配體的結合,則會抑製T細胞和自然殺傷細胞的功能。當PD-L1 和 NKG2A 單抗、EGFR受體抑製劑和NKG2A 單抗聯合使用時,相當於開啟了T細胞和NK細胞雙重檢查點免疫,即使腫瘤細胞逃脫T細胞的製裁,也會被NK細胞慧眼識別,進而被清除。

參考來源:https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.10.014

靶向NKG2A效果高達75%

針對NKG2A受體的新葯Monalizumab,是一種人源化的單克隆抗體,能夠增強T細胞和NK細胞的活性,可以和傳統免疫療法互補。

研究證實:單獨使用NKG2A抗體或PD-L1抗體,雖然都能提高免疫細胞的活性,但兩者一起使用,效果更加顯著。

為了進一步驗證,研究人員在小鼠腫瘤模型中進行了試驗。該試驗設立四個試驗組:單獨使用Monalizumab單抗、單獨使用PD-L1單抗、聯合使用Monalizumab單抗和PD-L1單抗以及對照組。

試驗結果顯示,單獨使用Monalizumab對小鼠的生存率沒有起到任何效果,結果與對照組相似。單獨使用PD-L1抗體能拯救至多40%小鼠的生命。亮點來了,當Monalizumab和PD-L1單抗聯合使用後,能避免至多75%的腫瘤小鼠死亡。40%直接飆升到75%,說明NKG2A抗體與傳統免疫療法協同使用具有巨大潛力。

治療頭頸部鱗狀細胞癌

因NKG2A受體在頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN)和結直腸癌(CRC)患者中表達增加,一項Monalizumab聯用西妥昔單抗用於31例頭頸部鱗狀細胞癌患者的Ⅱ期臨床試驗同樣取得了顯著效果。該試驗包括鉑類耐葯後複發及已經在複發或轉移性發生前接受過兩次治療的患者。

2018年10月20日,於慕尼黑舉行的歐洲腫瘤醫學協會會議(ESMO)上,Innate 製藥公布了Monalizumab的 Ⅱ期臨床數據。

總反應率為27.5%(通過RECIST),包括1個確認的完全反應(2.5%)和10個部分反應(25%)。24周的疾病控制率(DCR)為35%。

中位無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)分別達到5.0和10.3個月。此外,17名先前接受PD-1 / L1抗體治療的患者中有3名(18%)應答者。

數據顯示Monalizumab能夠使許多患者獲得長期的病情穩定期,造福更多的腫瘤患者。

除了頭頸部鱗狀細胞癌和結直腸癌,NKG2A單抗對其他癌症是否也有如此驚人的效果呢?

NKG2A在多種腫瘤中具有高表達

研究發現NKG2A受體在多種癌症的NK細胞和T細胞中表達增加,同時發現NKG2A的天然配體人類白細胞抗原E(HLA-E)在多種癌症中均有分泌,為腫瘤細胞逃逸貢獻力量。

HLA-E的表達不但可以在肺、胰腺、胃、結腸、頭頸部和肝腫瘤組織中觀察到,在卵巢癌、子宮內膜癌和宮頸癌中同樣存在。相反,PD-L1僅限於在肺、胃和結腸腫瘤中過度表達。客觀說明NKG2A單抗可能被廣泛用於癌症治療。

免疫療法的靶點很多,NKG2A是繼CTLA-4、PD-1/L1和IDO2之後最熱門的靶點,又因其在多種腫瘤細胞中廣泛存在,有望成為最有潛力的免疫治療檢查點。同時NKG2A單抗與傳統免疫疫苗的協同應用也將會開啟癌症治療的新途徑。

參考文獻:

1、Anti-NKG2A mAb Is a Checkpoint Inhibitor that Promotes Anti-tumor Immunity by Unleashing Both T and NK Cells

2、Phase II study of monalizumab, a first-in-class NKG2A monoclonal antibody, in combination with cetuximab in previously treated recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (R/M SCCHN)

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