EASL2019述評丨血清白蛋白水準可指導肝硬化腹水患者長期白蛋白治療，從ANSWER研究獲得的啟示

第54屆歐洲肝臟研究學會年會（EASL2019）的「Cirrhosis - Clinical aspects」平行會議上，義大利學者對ANSWER研究的進一步探索引起了與會者的熱烈討論：血清白蛋白水準可指導肝硬化腹水患者的長期白蛋白治療（摘要編號：PS-083）。此前，ANSWER研究發現：長期應用人血白蛋白治療肝硬化腹水可改善患者18個月生存率。《國際肝病》特邀河北醫科大學第三醫院南月敏教授對此進行點評。

研究概述：

2018年8月發表於《柳葉刀》的ANSWER（the human Albumin for treatmeNt of aScites in patients with hEpatic cirrhosis）研究證實，長期應用人血白蛋白（human albumin，HA）可以改善肝硬化腹水患者的18個月生存率。Paolo Caraceni等基於ANSWER研究，進一步探討基線及治療期間血清白蛋白（serum albumin，SA）水準預測患者18個月生存率的價值。

ANSWER 研究為研究者發起的一項隨機開放、多中心平行對照臨床研究，431例肝硬化腹水患者隨機分為標準治療組（standard medical treatment，SMT）和SMT+HA組，通過k-m生存曲線、COX回歸、logistic回歸分析基線、治療1個月SA與18個月生存率的關係及相關因素。

兩組患者基線SA為2.2 ~ 3.9 g/dL。18個月生存率以基線SA水準遞增0.1 g/dL分組分析，SMT組生存率為35% ~ 98%，SMT+HA組生存率為70% ~ 98%。結果證實，SMT+HA組基線SA提升至3.7 g/dL可顯著提高18個月生存率，二組生存率達84%。

為進一步明確白蛋白治療的生存獲益，分析了所有患者1個月SA水準與生存率的關係，結果顯示，SA3.8 g/dL和4.1 g/dL患者的生存率分別為80%和85%；1個月SA與基線SA、基線MELD積分和HA治療顯著相關[3.8 g/dL：OR 24.77（95%CI：11.72-52.35），P<0.0001；4.1 g/dL：OR 33.69（95%CI：10.03-113.11），P<0.0001]。

SMT+HA組生存率分析顯示，治療1個月SA>3.8 g/dL患者（n=82）生存率為86%，SA≤3.8 g/dL患者（n=96）生存率為67% ，二組差異顯著，P= 0.007；治療1個月SA >4.1 g/dL（n=59）患者的生存率為93%，SA≤4.1 g/dL（n=122）的生存率為70%，P=0.002。未達到上述SA閾值患者為低基線SA、高基線MELD評分。

研究結論：肝硬化腹水SA為正常值低限患者，長期應用人血白蛋白可提高生存獲益。值得強調的是，應用人血白蛋白治療1個月SA達4 g/dL可顯著提高18個月生存率；基線SA水準和疾病嚴重程度為白蛋白治療應答影響因素。

腹水是失代償期肝硬化的常見併發症，中國《肝硬化腹水及相關併發症診療指南》建議治療目標為腹水消失或基本控制，改善臨床癥狀，提高生活質量，延長生存時間。一線治療為在消除病因的基礎上，合理限鹽及應用利尿劑。大量腹水採取一線治療效果不佳者可應用血管活性藥物、大量放腹水及補充白蛋白。ANSWER研究針對患者生存情況，在標準治療基礎上應用白蛋白並維持在3.7g/dL以上，顯著提高了患者生存率及生存時間。

低蛋白血症及其導致的血漿滲透壓降低可為肝硬化腹水的主要因素，同時，低蛋白血症可由於循環血量降低導致微循環障礙，腎臟灌注不足，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統，導致尿量減少，加重腹水；有研究表明，通過長期應用HA可以減少頑固性腹水的發生、腹腔穿刺放腹水的累計率、肝臟相關死亡率及全因死亡率。

ANSWER研究提示我們，對於肝硬化合併腹水的患者在標準治療基礎上及早應用白蛋白，並維持SA3.8 g/dL以上可顯著提高患者的生存率，特別是維持SA>4.0g/dL，18個月生存率可達93%。該療法通過改善血漿滲透壓及循環血量，在消除腹水的基礎上，可減少腹水的複發及頑固性腹水的發生，預防自發性細菌性腹膜炎（SBP）等嚴重感染，從而減少大量放腹水誘發的循環功能障礙（PPCD）、急性腎損傷，降低肝病相關死亡及全因死亡率，改善預後。

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