這種老葯可降血糖還便宜！腎上腺疾病診斷難，新方法了解一下！ | AACE2019

不僅二甲雙胍會「任性跨界」，用於治療瘧疾的老葯也能治療糖尿病！

本文提要

• 抗瘧疾同時還能降血糖，老葯有新用法，但眼疾風險需警惕！

• 腎上腺疾病鑒別診斷棘手，這種方法能給臨床醫生和患者帶來真正獲益嗎？

一項新的研究表明，羥基氯喹除了抗瘧疾、治療狼瘡和類風濕性關節炎，還能用於治療2型糖尿病！

4月26日，印度加爾各答GD糖尿病研究所醫學博士Amit Gupta在美國臨床內分泌協會(AACE) 2019年度科學與臨床大會上公布了這一研究結果。

數據還表明，羥基氯喹可通過抑製胰島素降解酶增加細胞間胰島素的可用性，並具有抗炎特性。

印度2014年就已批準羥基氯喹作為治療2型糖尿病的附加藥物，主要用於兩種口服降糖藥物聯用仍不能使血糖達標的患者。「這是相當常見的情況，」 Gupta博士在發言中評論道，「針對買不起某些降糖葯的患者，改用羥基氯喹可以作為一種選擇。」

患者空腹血糖的降幅分別為羥基氯喹組從143mg/dL降至112mg/dL (P = .001)和SGLT2i組從147 mg/dL降至117mg/dL (P = .001) (P = .31)。餐後血糖值分別為210 ~ 142mg/dL (P = .001)和219 ~ 153mg/dL (P = .001) (P = .05)。

主持人、美國德克薩斯州聖盧克健康紀念醫院腎臟與內分泌疾病研究所主任Lance Sloan評論道：「我對羥基氯喹能減重的機理有點困惑，在風濕病學文獻中沒有注意到這一點。」

關於低血糖發生（報告）率，羥基氯喹組為5.4%，SGLT2i組為8.2%，最後確診的低血糖（定義是出線低血糖癥狀以及測量到的葡萄糖< 50 mg/dL）兩組分別為0%和2.3%。

視網膜病變是人們關心的糖尿病相關併發症，也是已知的與服用羥基氯喹有關的不良事件。在回答聽眾提問時，Gupta表示這項研究病例中沒有發現新發或惡化的視網膜病變。

除此之外，羥基氯喹組的敏感性c反應蛋白(hsCRP)水準由2.8mg/dL降至1.9mg/dL (P = .001)，而SGLT2i組無明顯變化(2.7 mg/dL)；組間比較差異有統計學意義(P = .001)。

Gupta博士說：「糖尿病診療已不再局限於血糖控制。羥基氯喹具有降血糖和消炎藥的雙重特性，可以作為抗糖尿病的重要藥物。」

Sloan評論道：「如果治療費用是個問題，也許需要考慮一下。」但他也指出，「SGLT2i有大量可靠的腎臟獲益數據……我想這（羥基氯喹）是一種有趣的可以降低血糖的藥物……但在沒有見到充足的心腎獲益數據前，我還是會選擇給患者使用SGLT2i。」

在該研究結果公布後的一周內，美國的內科醫生、藥劑師及其它醫藥從業人員也展開了熱烈的討論，大多數都提到了關於「羥基氯喹可導致視網膜病變」這一公認的不良反應。

筆者在查看某羥基氯喹藥物說明書時注意到這樣的提示：

• 接受長期或高劑量治療的某些患者，已觀察到有不可逆視網膜損傷，據報導視網膜病變具有劑量相關性；

• 服用本品應進行初次（基線）以及定期（每3個月1次）的眼科檢查（包括視敏度、輸出裂隙燈、眼底鏡以及視野檢查）；

• 如果視敏度、視野或視網膜黃斑區出現任何異常的跡象（如色素變化，失去中心凹反射）或出現任何視覺癥狀（如閃光和劃線），且不能用調節困難或角膜混濁完全解釋時，應當立即停葯，並密切觀察其可能的進展。即使在停止治療之後，視網膜改變（及視覺障礙）仍可能進展。

總之，在開羥基氯喹處方前，請確保你的患者接受過眼科醫生的檢查，因為它會導致不可逆轉的視力喪失。

主要參考資料：

李春, 劉恩生, 穆榮, et al. 羥氯喹所致視網膜病變的文獻分析[J]. 藥物不良反應雜誌, 2010, 12(1):21-25.

腎上腺是人體重要的內分泌器官，由腎上腺皮質和髓質組成，分泌多種激素，對維持正常的生理功能起重要的調節作用。

腎上腺疾病種類繁多，病因涉及腫瘤、代謝及自身免疫。臨床治療難點之一是它的鑒別診斷，比如：1、鑒別腎上腺腫塊（腎上腺皮質癌與腎上腺皮質瘤）；2、鑒別自主性皮質醇分泌（MACS）與無功能性腎上腺腫瘤；3、鑒別促腎上腺皮質激素（ACTH）依賴性與非依賴性庫欣綜合征；4、鑒別垂體瘤與ACTH依賴性庫欣綜合征垂體瘤。

（就問你暈不暈？）

近期的研究表明，測量血清類固醇前體可以幫助內分泌科醫生診斷較為棘手的腎上腺疾病。該研究結果於2019年AACE會上由梅奧診所的Shobana Athimulam研究員公布。

「腎上腺疾病患者表現出的臨床癥狀各異，我們發現，即使是問到了很清晰的病史，也做了標準規範的實驗室檢查和超聲，與腎上腺腫塊相關的仍不能立即確診。患者得花更多的時間和金錢去做更複雜的檢查，有的還需要住院觀察，」Athimulam說，「但是一些有助於診斷的檢測手段，在腎上腺腫瘤和庫欣綜合征亞型的檢查中已經可用，比如血清類固醇前體（serum steroid precursor）檢測。

「這種基於液相色譜-質譜法（LC-MS）的血清類固醇前體檢測，可以在各級化驗室中廣泛使用，因此，我們的研究結果適用於各個地方的內分泌科醫生。它能立刻轉化到臨床實踐中，助力腎上腺腫瘤、庫欣綜合征等的診斷！」 Athimulam強調說。

這項研究共有370名患者（62%為女性）在3年內進行了前瞻性登記。入選標準為任何類型的庫欣綜合征或腎上腺腫塊（和可用的組織），同時排除服用過合成類固醇的患者。

前體11-脫氧皮質醇（DCORT）、17-羥基孕烯醇酮（17OHPreg）、17-羥基孕酮（17OHProg）、孕烯醇酮和雄烯二酮均用液相色譜-質譜法（LC-MS）測定。採用自動化學發光競爭免疫法（automated chemiluminescent competitive immunoassay）測定了脫氫表雄酮硫酸鹽（DHEAS）和皮質醇的含量。

370例患者的最終診斷包括：128例無功能性腎上腺腫瘤（NFAT），63例MACS（以前稱為亞臨床庫欣），34例醛固酮瘤，33例垂體庫欣病，26例嗜鉻細胞瘤，22例其他良性腎上腺腫塊，21例腎上腺庫欣綜合征，19例腎上腺皮質癌（ACC），17例其他腎上腺瘤和7例異位庫欣綜合征。

19例ACC患者的前體有2～12倍的顯著升高（具有統計學意義）。僅對三種前體17OHPreg、17OHProg和DCORT進行多變數分析，準確預測ACC（曲線下面積0.99；p<0.0001）。

患有ACC，「有時患者的腫塊可以達到8～10厘米，但是皮質醇本身可能沒有那麼高。儘管皮質醇值正常，但前體通常還是會升高。這是由腫瘤細胞內影響轉化的酶活性低造成的。因此，在診斷疑似ACC患者時，測量這些類固醇前體很有意義。」 Athimulam說。

在良性腎上腺腺瘤患者中，皮質醇過多的患者DCORT最高(P < .0001)，而與MACS和NFAT患者相比，17OHPreg (P = .03)和DHEAS (P = .0003)最低。

「腎上腺腫瘤本身也會產生DCORT，因此它會升高。但是17OHPreg和DHEAS是由正常的腎上腺皮質產生的，當皮質醇過多時，這些物質就會被抑製。」

與ACTH依賴性庫欣綜合征相比，非依賴性庫欣綜合征患者表現出較低的17OHPreg和DHEAS (P均< .0001)，但DCORT和17OHProg無差異。

而在ACTH依賴性庫欣綜合征患者中，異位庫欣患者的DCORT (P = .005)和17OHProg (P = .04)較高，即使校正了皮質醇濃度，DCORT仍是庫欣綜合征的顯著預測因子(P = .02)。

另一個臨床診斷的困境是，「遇到一個MRI呈陰性的ACTH依賴性庫欣患者，是由腎上腺皮質腺瘤、垂體腫瘤引起的皮質增生，還是異源性ACTH分泌腫瘤引起的皮質增生。」 Athimulam說。「我們發現，在異位庫欣患者中，17OHProg和DCORT明顯高出數倍。即使只有7人，但調整了皮質醇值後仍然發現兩組之間存在顯著差異，這表明其與庫欣綜合征的嚴重程度無關。」

Athimulam補充說：「我們懷疑這些前體（17OHProg和DCORT）在異位庫欣中高得多，因為異位性庫欣的皮質醇增多程度相當嚴重，可能是某種酶的缺乏導致這些前體就會在此積聚、擴張。當然，這一猜想還需要在更大群體規模的研究中加以驗證。」

「希望在內分泌科門診就能通過這類更簡單的檢查來鑒別患者是否得了腎上腺癌。」 Lance Sloan評價說，「不需要患者住院或做其它費時又困難的檢查，就能鑒別診斷TA患的疾病是ACTH依賴型或獨立型腫瘤，我認為這對臨床來說是令人興奮的研究。」

主要參考資料：

本文首發：醫學界內分泌頻道