1985年美國總統裡根74歲查出攝護腺癌；2001年南非總統曼德拉76歲時確診攝護腺癌；2003年台灣知名作家李敖68歲確診攝護腺癌；2012年股神「巴菲特」82歲時查出有早期攝護腺癌；不僅是名人，普通人也會患上攝護腺癌。俗話說：「女人的乳房，男人的攝護腺，是一生中最令人頭疼的部位」。幾乎所有男人一生中都會遭受攝護腺疾病的痛苦，而攝護腺癌更是被形容為「沉默的殺手」，早期不易被發現，約三分之二患者在確診時病情已發展至晚期。
那晚期攝護腺癌如何有效治療呢？臨床病例顯示對激素敏感型晚期攝護腺癌患者以內分泌治療為主，手術去勢或藥物去勢的療效基本相同。但幾乎所有患者最終都會發展為激素非依賴性攝護腺癌或激素抵抗性攝護腺癌。也就是說晚期攝護腺癌治療效果並不理想。
針對這一情況，有兩個研究小組對此進行了研究並將研究重點聚焦在治療耐葯轉移性攝護腺腫瘤的表觀遺傳開關上。 這項研究突出了探索癌症基因組中基因調控和大規模結構變化的價值。癌細胞中的這些遺傳和表觀遺傳變化與腫瘤基因組結構中大規模變化的獨特、廣泛的模式相一致，這表明分子保護的破壞通常會保持細胞的基因組穩定。
他們的研究結果發表在《Cell》雜誌上，這兩項研究都揭示了晚期耐葯轉移性攝護腺癌中發現的重要分子特徵。這些研究還突出了這些腫瘤演變的方式，以抵製治療並指出可能的臨床機會。
AR(雄激素受體)蛋白是一種受體，能夠在兩種激素——睾酮和雙氫睾酮的作用下激發晚期攝護腺腫瘤的生長。研究人員研究了AR，編碼它的基因（稱為AR）及其信號通路。迄今為止的許多關注焦點都集中在開發具有直接干擾其功能或能降低血液中AR激活激素水準（稱為雄激素剝奪療法（ADT））的治療方法。
AR蛋白受體
「癌症基因組學的第一個時代主要集中在局限性攝護腺癌，以及編碼局部疾病的遺傳改變，」Srinivas Viswanathan博士說，「但是我們現在看到的是，攝護腺癌中疾病狀態之間可能存在非常顯著的遺傳差異，並且基因組的編碼區和非編碼區中的獨特基因變化可能與晚期疾病的治療相關。」
他們在抗ADT轉移性攝護腺腫瘤中發現了一段非編碼DNA，其與攜帶表觀遺傳標記的AR基因（標記DNA為活性或非活性的化學標籤）相距50萬個鹼基對，表明它是一種活性增強子。而這種增強子標記物僅存在於轉移性而非局部性疾病患者的腫瘤細胞中。
「這是一個非常強大的增強器，就像AR遙控器一樣，」Freedman說。 「未來，可能會設計出破壞與增強子結合的蛋白質的小分子，從而抑製耐葯轉移性癌症中的AR蛋白信號傳導。」
「我們的非編碼DNA中有一個非常複雜的調控網路，其中大部分在我們剛剛開始了解的癌症中發生了改變，」Meyerson說， 「增強劑的複製或調節發生在一些癌基因上，在這裡我們發現了另一個癌基因通過這種機制被激活的例子。」
Meyerson和他的同事使用血液活檢（一種採樣和分離腫瘤細胞和血液中循環的DNA的技術）驗證了他們的發現。研究團隊從232例轉移性疾病患者血液中收集的無細胞腫瘤DNA樣本中檢測到全基因組數據的改變。與團隊的實體瘤活檢一樣，70％的血液活檢組織中含有AR，AR增強子或兩者的額外拷貝。
「血液活組織檢查中也發現了外科腫瘤活檢中發現的相同基因組重排，這一事實表明，非侵入性血液檢查對於常規分析患者腫瘤以及探索更好更精確的治療方法可能具有價值，「Broad的Broad Blood Biopsy團隊負責人Viktor Adalsteinsson說。
在他們有治療前和治療後樣本的情況下，Meyerson小組也觀察到用阻斷AR藥物治療後基因和增強子拷貝數量的增加，突出了轉移細胞如何在治療反應中進化。大多數晚期攝護腺癌仍然對雄激素受體信號上癮，因為它們轉化並變成治療抗性，這些研究證明了雄激素受體改變以前無法想像的複雜性，並為治療開發提供了有希望的新目標。
參考文獻：
David Y. Takeda, Sa′ ndor Spisa′ k,Ji-Heui Seo, A Somatically Acquired Enhancer of the Androgen Receptor Is a Noncoding Driver in Advanced Prostate Cancer
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【本文來源：轉化醫學網】
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