攝護腺癌的靶點及藥物進展

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攝護腺癌，在歐美國家發病率和死亡率佔全部癌症前3位，在我國發病率和死亡率佔全部癌症前10位。雖然我國男性攝護腺癌患病狀況較歐美國家稍好一點，但由於人口老齡化加劇、生活方式與飲食結構的改變等原因，我國攝護腺癌發病率近年來呈現了明顯上升趨勢。

攝護腺癌——主要篩查手段

攝護腺癌篩查手段有很多，各具特點，專家共識推薦攝護腺特異性抗原（PSA）作為攝護腺篩查的首要方式，並且明確了不推薦將PCA3檢測、P2PSA檢測、4Kscore檢測、攝護腺健康指數、MRI檢查等作為攝護腺癌篩查的常規手段；臨床上常用的攝護腺癌的診斷方法包括以下幾種：

直腸指檢

既往有諸多指南和共識推薦直腸指檢作為攝護腺癌的篩查手段。優點：經濟、安全；缺點：早期診斷價值低，敏感度不理想。

血清PSA檢查

當前最為重要的標誌物，但其對攝護腺癌的診斷仍然具有較大的異議，易出現假陽性和假陰性。

其他檢查

一些新興的攝護腺癌標誌物，如PCA3、P2PSA，4Kscore等各具特點，但這些新興標誌物以及影像學檢查方法並不適用於常規篩查人群，僅適用於特殊限定人群。

我國對攝護腺癌高危人群的劃分，通常包括如下幾點:

年齡＞50歲的男性

攝護腺是男性唯一終生保持生長的器官，其增長具有階段性，有4個不同的生長時相，即出生2天～9歲和30～50歲為兩個緩慢生長期，而10～30歲和50～80歲則為兩個快速生長期。第二個快速生長期為中老年時期，此期是攝護腺增生和攝護腺癌等的高發期。

年齡＞45歲且有攝護腺癌家族史的男性

既往研究已證實，攝護腺癌的發病與遺傳因素有關，如一級親屬患有攝護腺癌那麼本人患攝護腺癌的幾率是無陽性家族史的2～3倍若一級親屬在60歲以前罹患攝護腺癌，則其本人的患病的風險為正常人群的3倍。若有一級親屬中有兩人及以上罹患攝護腺癌，則患病危險度增至4倍。

年齡＞40歲且基線PSA＞1μg/L的男性

研究證實對於基線PSA較高的年輕患者，即使PSA在小於4的水準範圍內，其後患病的概率比正常人群要高，並且由於PSA本身的缺陷，導致攝護腺癌患者在進行PSA檢測時，其檢測值可以出現各種水準，因此認為PSA陽性閾值（＞4μg/L）以下的攝護腺癌患者易被漏診。

攝護腺癌——基因篩查

《NCCN攝護腺癌臨床實踐指南》（2018.V4）指出，通過檢測BRCA1、BRCA2、ATM、PALB2及FANCA等DNA同源重組修復基因的胚系與體細胞基因突變，可以指導早期的鉑類化療藥物使用以及參與包括PARP抑製劑等臨床試驗。

除BRCA1/2及ATM基因外，在轉移性攝護腺癌患者中還檢出CHEK2、RAD51D、ATR、NBN、GEN1、MRE11A、BRIP1及FAM175A等DNA修復基因胚系突變。

除同源重組修復基因及DNA錯配修復通路相關基因，研究發現攝護腺癌患者中還會出現包括AR、PTEN、TP53、PI3K信號通路（PIK-3CA、PIK3R1、AKT1及AKT3）、WNT信號通路（APC、CTNNB1及RNF43）、細胞周期通路（RB1、CCND1、CDKN2A/B、CDKN1B及CDK4）、MAPK信號通路（BRAF、HRAS及K-ras）以及染色體重塑信號通路（KMT2A、KMT2C、KMT2D及KDM6A）等基因突變，但是由於藥物研發及相關靶向藥物在攝護腺癌臨床應用中的證據有限，對上述基因突變檢測的重要性有待進一步臨床驗證。

其中，AR基因突變和擴增值得關注。AR基因在局限性、轉移性非去勢抵抗及mCRPC患者中的突變/擴增率分別為2%、4%和52%，提示其可能是形成CRPC的關鍵機制之一。根治性手術切除或放療可有效治療早期局限性攝護腺癌，但多數患者最終會進展至轉移性疾病。美國初診攝護腺癌患者中有約4％～5％是轉移性疾病，約10％～12％是局部晚期。

攝護腺癌——信號通路

PI3K-AKT-mTOR信號通路

PI3K-AKT-mTOR信號通路參與細胞的生存、增殖、分化和血管生成，該信號通路是推動CRPC發展的重要途徑之一。

Wnt信號通路

Wnt信號通路影響細胞的增殖和極性，促進上皮間質轉化樣改變，調控著金屬蛋白酶和細胞外基質所屬調控因子等與腫瘤轉移和進展相關因子的表達。

Hippo信號通路

Hippo信號通路調控組織生長，並調節細胞增殖、分化和凋亡。轉錄調控因子YAP和TAZ是Hippo信號通路的主要效應器，可以將腫瘤細胞重新編程為腫瘤乾細胞，並刺激腫瘤的發生、進展和轉移。

Hh信號通路

Hedgehog（Hh）信號轉導通路在攝護腺癌的發生和進展中具有重要作用。研究發現，在攝護腺癌中，Hh蛋白與其受體PTCH結合，導致原本受抑製的G蛋白偶聯樣受體Smo被激活，從而產生級聯信號參與調節上皮-間質相互作用、細胞存活、細胞轉移和血管生成。

Notch信號通路

Notch信號通路由4個Notch受體、5個配體及下遊靶基因構成，該信號通路參與調控細胞生存、增殖、分化、凋亡及組織器官形成等多個過程。Notch信號通路功能多樣，在攝護腺癌中同時具有致癌和抑癌作用，且其作用機制較為複雜。

HOXB13信號通路

HOXB13是一種特異性表達於攝護腺的同源框蛋白，除通過調節AR靶基因的轉錄，介導雄激素髮揮促進攝護腺癌細胞的增殖、分化和轉移等作用外，還可不依賴於雄激素而導致CRPC的發生，其機制可能在於：HOXB13通過抑製p21蛋白的表達，促進細胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）2活化，促使其下遊底物RB蛋白磷酸化，之後導致E2F1轉錄因子被釋放，進而導致E2Fs、p107和c-myc等癌基因表達，致使CRPC發生。

Jak2-Stat5a/b信號通路

Jak2-Stat5a/b信號通路在CRPC中發揮著重要作用。stat5a/b是一種潛在的細胞質蛋白，它既是信號分子又是核轉錄因子，對於攝護腺癌細胞在體外試驗的生存及其在體內試驗異種移植腫瘤的生長至關重要。

未經治療的攝護腺癌為激素依賴性腫瘤，主要與雄性激素的刺激有關。在攝護腺癌發病的早期，手術去勢或內分泌治療通過阻斷雄激素合成或阻斷雄激素與受體結合促進腫瘤細胞凋亡，從而達到治療目的，但經過14～30個月後，幾乎所有患者都發展成去勢抵抗性攝護腺癌（CRPC）。

CRPC主要是指持續雄激素剝奪治療後疾病依然進展的攝護腺癌。臨床上主要表現為：血清睾酮處於去勢水準，連續3次（間隔至少2周）測得血清攝護腺特異性抗原（PSA）升高，抗雄激素藥物撤退治療4周以上，二線內分泌治療期間PSA進展；骨或軟組織轉移病變有進展。

由激素依賴性攝護腺癌轉變為CRPC可能有以下幾種機制：1)雄激素受體（AR）過表達；2)AR基因突變使受體高敏或配體結合域的特異性降低而致雄激素非依賴性；3)參與雄激素合成的關鍵酶表達水準上調致使局部雄激素濃度過高；4)生長因子或細胞因子（如EGF、IGF-1、KGF、IL-6和IL-8等）對AR信號通路的活化；5)輔助活化因子（如SRC-1和TIF-2）表達異常。

Apalutamide（阿帕魯胺）

Apalutamide（阿帕魯胺）為雄激素受體（AR）抑製劑，由強生旗下楊森研發（最初由美國加利福尼亞大學研製，2009年授權給美國Aragon，2013年8月Aragon被強生收購），獲FDA優先審評資格，2018年2月獲FDA批準上市，用於治療非轉移性去勢抵抗攝護腺癌，是FDA批準的首個治療NM-CRPC的藥物，也是首個憑藉無轉移生存期的臨床終點獲批上市的抗腫瘤新葯，商品名為Erleada?。

Padeliporfindi-potassium（帕利泊芬二鉀鹽）

Padeliporfindi-potassium由StebaBiotech研發，2017年11月獲歐洲EMA批準上市，商品名為Tookad?。Padeliporfindi-potassium是醫院進行血管靶向光動力治療（VTP）的光敏劑，用於治療低風險攝護腺癌。

RadiumRa223dichloride（二氯化鐳[223Ra]）

二氯化鐳[223Ra]由Bayer研發，2013年5月獲美國FDA批準上市，2013年11月獲歐洲EMA批準上市，2016年3月獲日本PMDA批準上市，由Bayer上市銷售，商品名Xofigo?。二氯化鐳[223Ra]是一種含有放射性物質鐳-223二氯化合物的放射性製劑，適用於有去勢抵抗性攝護腺癌患者已發生癥狀性骨轉移但無已知內臟轉移的患者的治療。

Enzalutamide（恩雜魯胺）年銷＞20億

恩雜魯胺由Medivation和安斯泰來（Astellas）合作研發，2012年8月獲美國FDA批準上市，2013年6月獲得歐洲EMA批準上市，2014年3月獲得日本PMDA批準上市。由安斯泰來上市銷售，商品名為Xtandi?。恩雜魯胺是雄激素受體抑製劑，能夠減少攝護腺癌細胞的增值和誘導其死亡，該藥用於治療去勢抵抗性攝護腺癌。

Abiraterone Acetate（醋酸阿比特龍）年銷＞20億

醋酸阿比特龍由Johnson&Johnson研發，2011年4月獲美國FDA批準上市，2011年9月獲得歐洲EMA批準上市，2014年7月獲得日本PMDA批準上市，強生負責其在美國和歐洲的上市銷售，並聯合阿斯利康在日本上市銷售，商品名均為Zytiga?。醋酸阿比特龍是阿比特龍的前葯，一種雄激素生物合成抑製劑，可以抑製CYP17A1（17α-羥化酶/C17,20-裂解酶）。該葯與潑尼松聯用，用於治療轉移性去勢抵抗性攝護腺癌和轉移性高風險去勢敏感性攝護腺癌。

Sipuleucel-T

Sipuleucel-T最初由Dendreon Corporation（2018年5月被南京新百收購）研發，2010年4月獲美國FDA批準上市，2013年10月獲歐洲EMA批準上市。Provenge?是一種自體外周血單核細胞（包括抗原遞呈細胞），被批準用於治療轉移性去勢抵抗性攝護腺癌。

Cabazitaxel（卡巴他賽）

卡巴他賽由賽諾菲（Sanofi）公司研發，2010年6月獲得美國FDA批準上市，2011年3月獲得歐洲EMA批準上市，2014年7月獲得日本PMDA批準上市，賽諾菲負責該葯在上述各地上市銷售，商品名為Jevtana?。卡巴他賽是一種微管抑製劑，通過與微管蛋白結合來促進其組裝成微管，同時可阻止已組裝完的微管解體，使微管穩定，進而抑製細胞的有絲分裂，和間期細胞功能的發揮。該葯與潑尼松（prednisone）聯用，用於治療既往以含多烯紫杉醇治療方案的激素難治性的轉移性攝護腺癌。

Degarelix Acetate（醋酸地加瑞克）

醋酸地加瑞克，2008年12月獲美國FDA批準上市，2009年2月通過歐盟EMA批準，2012年6月獲得日本PMDA批準，商品名Firmagon?。地加瑞克是促性腺激素釋放激素（GnRH）受體拮抗劑，它與垂體GnRH受體可逆結合，因而降低促性腺激素和睾丸素釋放，可用於治療晚期攝護腺癌患者。

Abarelix（阿巴瑞克）

阿巴瑞克由GSK研發，2003年11月獲得美國FDA批準。最初由葛蘭素史克在美國上市銷售，商品名為Plenaxis?，之後授權給了Speciality European Pharma。阿巴瑞克是促性腺激素釋放激素（GnRH）拮抗劑，用於降低無其他可供選擇治療方法的晚期攝護腺癌患者的睾丸激素水準。

Bicalutamide（比卡魯胺）

比卡魯胺AZ研發，1995年2月在英國首次獲批，1995年10月獲美國FDA批準上市，1999年3月獲日本PMDA批準上市，由AZ在美國上市銷售，商品名為Casodex?。比卡魯胺是一種非甾體雄激素受體抑製劑，通過與靶組織中的雄激素受體結合而競爭性抑製雄激素，致使攝護腺腫瘤的萎縮。該葯與促黃體生成素釋放激素（LHRH）類似物聯合用藥，用於治療D2階段轉移性攝護腺癌。