藥物靶點指什麽？顧名思義，從專業性角度，指藥物在體內的作用結合位點，新藥研發最初就是尋找和確定靶點！
從現有證據來看，B肝病毒複製可以得到控制，但還無法實現永久性治愈。這裡面最重要原因是，老機制藥物與新機制藥物（除了IFN-α），都還沒有可以靶向轉錄活性模板，並分解B肝病毒轉錄本。所以，今後科學家越來越多將視HBV的轉錄活性模板作為新藥物靶點。
B肝今後藥物靶點，轉錄活性模板，對cccDNA報以更多好奇心
目前，已有一些利用允許cccDNA介導的複製真實感染模型，確定了許多候選藥物。這些候選藥物包括可以抑製轉錄或者是影響現有B肝病毒轉錄本穩定性設計的。讓我們深入了解一下，長期讓科學界“頭疼”的B肝病毒轉錄模板：cccDNA。
B肝的慢性化主要是取決於兩種病毒庫持續存在，即附加型cccDNA與整合體。當感染B肝病毒後，病毒粒子中的rcDNA被輸入至細胞核。rcDNA是如何轉化成為cccDNA的，目前科學界還不清楚，但主流觀點認為這可能只需要宿主的DNA修複機制就能夠做到。
轉換需要多個步驟，包括從rcDNA中去除病毒聚合酶，從無蛋白rcDNA的正鏈中去除RNA引物區域，從負鏈中去除冗余序列，兩條鏈的DNA延伸，最後連接所有DNA末端。根據以往科研數據，cccDNA的合成可能隻依賴於宿主機制，需要多種核蛋白與酶的協調作用，當然這還需要進一步表征。
和rcDNA不同的地方是，約有10%的核衣殼中的dslDNA可以輸入到細胞核中，來形成包含16個核苷酸的冗余插入的cccDNA，它可能通過同源重組恢復為野生型cccDNA。像是這種情況，最早是在B肝病毒感染的鴨子模型（DHBV）中觀察到。或者是，dslDNA可以整合到攜帶雙鏈DNA斷裂的宿主基因組之中。在DHBV模型和B肝病毒感染土撥鼠模型（WHV）中，既往研究人員觀察到，這些整合事件以每103-104個肝細胞1次整合的速度發生。
和cccDNA不同的是，B肝病毒整合體隨機分布在所有染色體之上，並在細胞有絲分裂期間表現出穩定性，由於快速生長的鴨肝細胞和感染後分裂的HepG2NTCP 細胞中的整合頻率並未下降。pgRNA、前核與亞基因組（preS、S 和 X）RNA，都是從cccDNA轉錄而來，然而整合的DNA無法產生3.5千鹼基 pgRNA與precore mRNA。即便如此，preS與S轉錄本都是由整合的DNA表達。
肝細胞中的兩種穩定DNA模板，都可以組成型轉錄。“HBV微染色體”的結構，由一個cccDNA模板和B肝病毒核心抗原（HBcAg）、組蛋白（H3和H4）和多種宿主蛋白偶聯形成。這種最小複合物，在體外重組並曾經被科學家用電子顯微鏡觀察到。
小番健康結語：以上都是在介紹慢性B肝藥物開發領域難點和未來可能方向，B肝病毒cccDNA的持久性和穩定性，依然令科學界短期內無法實現永久治愈HBV。如果現有任何一種藥物化學設計機理是指向轉錄活性模板，都可以看作是針對B肝病毒複雜生命周期的新型作用機制藥物。返回搜狐，查看更多
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