研究人員發現將個體腫瘤與殺死它們的藥物配合治療癌症的方法

該管道由一系列預先計算的（*）組分構成，其中包括代表35種不同腫瘤類型的超過13,000個腫瘤表達譜的參考集，28個組織上下文特異性相互作用組的集合和特定於上下文的機制的資料庫行動（MoA）> 400 FDA批準的藥物和研究化合物在腫瘤學。受影響的細胞系的轉錄組通過PLATE-Seq以低成本進行分析。該過程始於單個患者樣品的表達譜，其與腫瘤資料庫進行比較以產生腫瘤基因表達標籤。該簽名由VIPER使用上下文匹配的相互作用組來解釋，以鑒定構成腫瘤細胞狀態 - 腫瘤關卡的調節劑的大多數失調蛋白質組。

哥倫比亞大學歐文醫學中心（CUIMC）的研究人員開發了一種高度創新的計算框架，可以通過將個體腫瘤與最有可能殺死它們的藥物或藥物組合匹配來支持個性化癌症治療。

該研究由哥倫比亞大學Irving醫學中心的AndreaCalifano博士和耶魯大學的Irvin Modlin博士以及該研究的共同資深作者Wren Laboratories LLC與來自全球17個研究中心的合作者共同發表在Nature Genetics上。一種適用於任何癌症類型的新型分析平台的概念證明，並驗證其對胃腸胰神經內分泌腫瘤（GEP-NETs）的預測。後者代表了一類罕見的消化系統腫瘤，當轉移時，與生存率低有關。

在對來自212名患者的樣本進行全面分析之後，該團隊首先確定了一類新的藥物靶標，稱為主監管者，這些患者很少在癌症患者中突變，然後預測可以特異性轉化其活性的藥物。令人驚訝的是，即使腫瘤是在個別患者的基礎上進行分析，該演算法也預測了幾乎一半的轉移患者使用相同的頂級藥物 - 恩替司他。更重要的是，當在小鼠的腫瘤異種移植移植物中進行測試時，該葯誘導腫瘤急劇萎縮，而預測具有部分作用或無作用的藥物也被驗證產生符合預測的結果。

本手稿OncoTreat中提出的創新方法現已通過紐約州衛生部批準，可通過CUIMC病理學和細胞生物學系進行測試。該測試與DarwinHealth合作開發，DarwinHealth是Califano實驗室工作的一家精準腫瘤公司。這是唯一一種設計用於預測與卵巢癌，乳腺癌，胰腺癌，攝護腺癌，膀胱癌和肺癌以及腦膜瘤，肉瘤，成膠質細胞瘤和GEP的10種不同侵襲性腫瘤亞型的個體患者腫瘤最佳匹配的藥物的測試-NETs。

「這份手稿是第一次證明概念的概念，它可能成為一種有價值的新工具，為癌症患者提供有效和系統的精準醫學方法，可以補充我們目前正在做的基因突變，」Califano博士說，克萊德和化學與系統生物學教授，CUIMC系統生物學系主任。

Califano博士解釋說：「利用新型系統生物學方法，將超級電腦的使用與大規模藥理學分析相結合，我們可以計算預測和優先考慮最有效殺死癌細胞的藥物和藥物組合。」 「這種方法對侵襲性腫瘤患者特別有前途，他們缺乏可操作的突變，對靶向抑製劑或免疫檢查點抑製劑無反應，或者對標準護理藥物或藥物組合初始反應後複發，這些患者不幸代表了大多數侵襲性腫瘤病例，目前幾乎沒有任何有效的治療選擇。我們希望OncoTreat可能為腫瘤學家提供新的替代方案，當他們用完批準的療法時，

Modlin博士最初提出了使用Califano博士開發的創新戰略來解決神經內分泌腫瘤的概念，他評論說，治療前分子鑒定策略的功效的成功證明是以前實踐中的一個重大進步，其中治療劑是基於偶然選擇而不是客觀的分子證據。這項工作結合使用血液中的分子標記工具來監測疾病治療的實時療效可能會改變許多疾病治療管理的面貌。

OncoTreat的精準醫學方法

OncoTreat框架的核心是識別和分析癌症患者的可行性蛋白質，而不管其基因突變。被稱為主監管者（MR）的這些蛋白質被組織成小調控模塊 - 所謂的腫瘤檢查點 - 負責調節和確保腫瘤細胞的穩定性。主監管者和腫瘤檢查點可以使用Califano實驗室開發的VIPER演算法進行有效和系統的闡明，並發表在早期的Nature Genetics手稿; 關鍵的是，這些分析允許通過轉移性進展，複發和耐藥性的發展來追蹤它們的活性。這些計算模型是基於資訊理論和貝葉斯統計的數學概念構建的，並在過去十年得到了廣泛的驗證。

MR蛋白質代表了一種新型的腫瘤脆弱性和潛在的治療靶點，越來越多地被製藥公司採用。大量研究表明，關閉這些蛋白質的活性對於腫瘤細胞是災難性的，使得它們幾乎不可能在其環境中生存和生長。在這項研究中，藥物化合物根據其恢復50種此類主調節蛋白的協調活性的能力而優先化，如通過腫瘤樣品的分析所鑒定的。在PDX（患者衍生的異種移植物）小鼠模型中，從細胞系和體內藥物測定分析中調查預測的活性逆轉。

「主要監管機構 - 一種新的致命弱點 - 代表癌症細胞的發動機室，所有致瘤性突變的影響都集中在一起。OncoTreat能夠做的是通過治療乾預來攻擊這個收斂點，」 「CUIMC血液腫瘤學部門主任兼赫伯特歐文綜合癌症中心副主任醫師Gary Schwartz說。「通過消除這種腫瘤瓶頸，阻止這種致命弱點，癌症不能再存活下來，這種方法非常具有創新性，需要大量的數學建模和理解，這是一種全新的癌症治療方法，將我們帶入一個全新的領域方向。」

Califano和團隊驗證了212個胃腸胰神經內分泌腫瘤的OncoTreat方法，這是自GEP-NETs罕見且表徵欠佳的故意選擇，使其成為研究中更具挑戰性的腫瘤之一。他們的分析確定了幾種MR蛋白質，包括關鍵的免疫功能調節劑，其作為關鍵腫瘤依賴性的作用已經實驗證實。對107個化合物的文庫篩選GEP-NET細胞，發現藥物Entinostat被證明能夠成功地逆轉GEP-NET患者中42％的前50個MR蛋白的活性，為後續研究提供依據臨床試驗。

「我們當然希望，這可能提供一個捷徑，以確定在這一惡性腫瘤和其他惡性腫瘤中進行第二階段試驗的可行候選物，」CUIMC醫學和病理學和細胞生物學教授Edward Gelmann博士說。

除了其潛在的治療價值之外，OncoTreat還提供了對GEP-NET的機制和維護的新穎見解。在未來的工作中，Califano和合作者打算將這種方法擴展到80％以上的人類惡性腫瘤，並開發臨床試驗來測試患者的預測。