一例肝硬化腹水患者，感染洋蔥伯克霍爾德菌病例的抗感染治療分析

洋蔥伯克霍爾德菌（BC）即洋蔥假單胞菌，為革蘭陰性需氧非發酵菌，該菌廣泛存在於自然界和醫院中。近年來研究表明，該菌是一種重要的醫院機會性致病菌，可引起人體多部位的感染，且對多種抗菌藥物天然耐葯。因此，加強洋蔥伯克霍爾德菌耐藥性監測，及時了解其耐葯趨勢，對臨床合理應用抗生素具有重要作用。

自發性細菌性腹膜炎（SBP）是由致病菌經腸道、血液或淋巴系統引起，在腹腔內鄰近器官無直接細菌感染來源（如腹腔膿腫、急性胰腺炎、膽囊炎及腸穿孔等）的情況下發生於腹腔的感染，是肝硬化腹水患者常見的併發症之一。

肝硬化門靜脈高壓使腸粘膜屏障功能降低，通透性增加，腸腔內細菌易經過淋巴或門靜脈進入血液循環。肝臟是機體的重要免疫器官，肝硬化使機體的細胞免疫嚴重受損。

肝硬化常伴有糖代謝異常等，糖尿病使機體抵抗力降低。因此，肝硬化病人容易發生感染，感染部位因病人基礎疾病狀況而異，常見自發性細菌性腹膜炎（SBP）、膽道感染、肺部、腸道及尿路感染。

由於腹腔積液是細菌的良好培養基，肝硬化病人出現腹腔積液後容易導致該病。下面就一例感染洋蔥伯克霍爾德菌的自發性細菌性腹膜炎的抗感染經過介紹如下。

一、病歷簡介

患者，男，49歲，因「皮膚鞏膜黃染、腹脹2周余

」就診。自訴長期飲酒20餘年，酒精量約80g/d。近2周無明顯誘因感腹脹、食慾下降、飲食無味，乏力。

無噁心，無厭油膩，無反酸、燒心、噯氣，無腹痛、嘔吐，無頭暈、胸悶、心悸、氣短，無發熱、胸痛等。否認「高血壓、冠心病、糖尿病」等慢性病史；否認「肝炎、結核、傷寒」等傳染病史；否認手術史及外傷史、輸血史；否認藥物過敏史。

至當地縣醫院就診考慮「酒精性肝炎」給予點滴治療後腹脹癥狀稍有好轉。今為求進一步系統診治，至我院門診就診，以「肝損傷待查」收住我科。發病以來，患者飲食差，睡眠可，大小便正常，近期體重無明顯改變。

入院診斷：1、肝損害 ；2.腹腔積液；3.低蛋白血症。

治療經過：

入院當天（12-24）：T：36.4℃、P：78 次/分、R：19次/分、BP：120/80 mmHg。患者感腹脹、食慾下降、飲食無味、乏力。查體見：皮膚鞏膜黃染，雙肺呼吸音稍粗，未聞及乾濕囉音。腹膨隆，無壓痛，無反跳痛及肌緊張。肝脾肋下未觸及，移動性濁音陰性，腸鳴音4次/分。四肢關節無水腫。

完善相關檢查，WBC：6.75×109/L、NEUT%：51.7%、CRP：17.10mg/L、PCT：0.43ug/L，血象基本正常。CT、超音波顯示肝硬化、中度腹水。予保肝、活血化瘀改善肝臟微循環、利尿、腸外營養、補充白蛋白、預防肝性腦病等對症支持治療。

第4天（12-27）：患者訴頭痛、咳嗽、咳痰、發熱，體溫37.7℃。實驗室檢查WBC：6.88×109/L、NEUT%：60.9%、CRP：18.83mg/L、PCT：1.37ug/L。患者降鈣素原升高，考慮肝硬化腹水引起自發性細菌性腹膜炎，予莫西沙星400mg，qd，ivgtt，共治療2天后，患者癥狀無改善，並再次發熱。

28號：體溫波動於38℃～38.9℃，查體患者感腹部壓痛，WBC：8.19×109/L、NEUT%：73.2%、CRP：14.38mg/L，PCT：0.56ug/L。27號、28號對該患者抽血做血培養，未培養出細菌和真菌。

29號：將莫西沙星改為頭孢匹胺2g，q12h，ivgtt，共治療2天。29號患者體溫波動於36.2℃～37.5℃，WBC：7.90×109/L、NEUT%：61.7%、CRP：17.81mg/L、PCT：2.48ug/L。

30號：患者咳嗽、咳痰較前好轉，但再次發熱，體溫波動於38.7℃～39.8℃。

31號：再次將頭孢匹胺改為呱拉西林他唑巴坦2.5g，q8h，ivgtt，共治療2天。31號患者仍有咳嗽、咳痰，痰液呈白色泡沫狀，體溫波動於37.5℃～38.9℃，雙肺呼吸音低，可聞及濕囉音。

2019-01-01號：患者咳嗽、咳痰較昨日稍減輕，今日白天體溫正常，夜間仍然發熱，體溫波動於37.8℃～39.3℃，WBC：6.48×109/L、NEUT%：65.2%、CRP：29.91mg/L、PCT：4.21ug/L。

2號：再次將呱拉西林他唑巴坦改為美羅培南0.5g，q8h，ivgtt，共治療3天。今日抽取腹水送檢，行腹水常規和生化檢查並培養。

4號：報腹水培養出洋蔥伯克霍爾德菌。葯敏結果示：復方新諾明（KB：21mm）敏感，米諾環素（KB：25mm）敏感，頭孢他啶（KB：19mm）中介，美羅培南（KB：17mm）中介。

抗生素換為美羅培南後，患者體溫恢復正常，未再發熱，咳嗽、咳痰逐漸減輕，肺部濕囉音消失，腹部壓痛消失。4號WBC：7.28×109/L、NEUT%：63.2%、CRP：19.80mg/L、PCT：1.21ug/L。

6號：患者無咳嗽咳痰、無發熱、未訴其他不適，好轉出院。

出院診斷：1.酒精性肝硬化；2.自發性腹膜炎；3.膿毒血症？4.肝硬化伴食管靜脈曲張；5.肝硬化並腹水；6.低蛋白血症；

二、臨床藥師分析

1、結合自發性細菌性腹膜炎病原菌特點，分析該例患者經驗性調整抗生素的合理性

由於SBP多由腸道細菌移位引起，最常見的致病菌是腸桿菌科細菌等革蘭陰性需氧菌（如大腸埃希菌，肺炎克雷伯菌等）。歐洲指南推薦一線抗感染藥物是三代頭孢菌素，備選藥物包括β-內醯胺酶類/β-內醯胺酶抑製劑合劑和氟喹諾酮類藥物，但氟喹諾酮類藥物不能用於已使用該類藥物預防SBP的患者，氟喹諾酮類藥物耐葯的高發地區以及院內感染的SBP。

我國《肝硬化腹水及相關併發症的診療指南》指出：區別社區獲得SBP與院內感染SBP對於經驗性選擇抗菌藥物非常重要。肝硬化腹水患者住院 48h以後，出現SBP的癥狀與體征或符合SBP實驗室診斷條件，可認為是院內獲得SBP。

該患者入院後從第4天開始出現高熱、咳嗽咳痰、腹部感壓痛、PCT升高，且腹水培養陽性，符合院內感染SBP。

我國《肝硬化腹水及相關併發症的診療指南》指出，針對醫院獲得性SBP的經驗性抗菌藥物治療，應根據當地微生物學調查結果來確定，為了實現對可能病原菌的經驗性覆蓋，需要使用包含廣譜抗革蘭陰性菌與厭氧菌的多葯聯合治療方案，這些藥物包括亞胺培南/西司他丁、美羅培南、比阿培南、呱拉西林/他唑巴坦，頭孢他啶、頭孢吡肟聯合甲硝唑，亦可需要替加環素或黏菌素類藥物。

該患者屬於院內感染SBP，感染耐葯菌的風險極大，且我國氟喹諾酮類藥物耐葯率普遍偏高，首次經驗性選用莫西沙星治療失敗的風險很高。

《2012年AASLD成人肝硬化腹水處理指南更新版》指南推薦第三代頭孢菌素如頭孢噻肟或頭孢曲松等作為社區感染並且近期無β-內醯胺類抗感染藥物使用史的SBP患者的首選藥物，而醫院內感染並且近期有/無β-內醯胺類抗感染藥物使用史的患者，美國指南推薦應基於當地肝硬化患者的細菌葯敏試驗接受經驗性抗感染治療。

我國指南也指出：可疑SBP可選用頭孢噻肟或類似三代頭孢類抗菌藥物，可以覆蓋95%的細菌。但是，長期經驗性應用三代頭孢類抗菌藥物為基礎的治療方案，增加細菌耐葯的風險及較差的臨床預後。

臨床藥師分析，雖然指南推薦三代頭孢菌素作為SBP經驗性治療，但通過查閱相關腹水細菌培養及葯敏結果分析的文獻，目前產ESBLs細菌明顯增多，對三代頭孢菌素耐葯率較高，並且現已有多項資料顯示，大腸埃希菌中產ESBLs比例＞30%，如2013年中國CHINET細菌耐藥性監測數據顯示，住院患者中大腸埃希菌和克雷伯菌屬ESBLs檢出率分別為54.0%和31.8%。

Fernandez等[1]進行的一項前瞻性臨床研究顯示細菌產ESBLs是肝硬化SBP患者抗感染藥物耐葯的主要機制，且致病菌對經驗性應用的三代頭孢菌素並不敏感。Bhat等[2]研究顯示經驗性應用頭孢曲松對SBP有效率僅為50%。而聶為民等[3]研究顯示頭孢呱酮/舒巴坦治療肝硬化合併SBP的有效率為96.88%，呱拉西林/他唑巴坦為84.85%，頭孢美唑為91.18%。

由此可見覆蓋產ESBLs細菌的抗感染藥物可達到較好的療效。頭孢匹胺為第三代頭孢菌素，但不推薦作為產ESBLs腸桿菌科細菌的治療。該患者在莫西沙星治療療效不佳時，經驗性換用第三代頭孢菌素合理，但選用頭孢匹胺欠佳，建議選用三代頭孢含酶製劑。

臨床藥師建議，由於腸桿菌科細菌目前仍是SBP的主要致病菌，而產ESBLs的腸桿菌科細菌所佔比例有逐漸增多的趨勢，在SBP經驗性抗感染治療藥物選擇方面，應考慮三代頭孢菌素可能導致的治療失敗。而經驗性治療選擇並不敏感的抗感染藥物會導致病死率明顯升高，因此經驗性給予頭黴素類、β-內醯胺類/β-內醯胺酶抑製劑合劑或碳青酶烯類等可覆蓋產ESBLs細菌的藥物可提高有效率。

《2018年歐洲肝病學會失代償期肝硬化患者的管理臨床實踐指南》也高質量強推薦指出：醫療保健相關和院內SBP更有可能對抗生素產生耐葯，呱拉西林/他唑巴坦應在多重耐葯率低的地區使用，而碳青黴烯類抗生素用於產超廣譜β-內醯胺酶腸桿菌高的地區。碳青黴烯類抗生素聯合糖肽或達托黴素或利奈唑胺應用於革蘭陽性多重耐葯菌高的地區。

本例患者在與臨床醫生討論後考慮呱拉西林鈉他唑巴坦鈉可覆蓋SBP常見致病菌包括產ESBLs細菌，並且許多相關研究報導了呱拉西林/他唑巴坦治療SBP具有較高的安全性、有效率和療效成本比。呱拉西林/他唑巴坦屬於時間依賴型抗感染藥物，PAE較短，其PK/PD參數為T%＞MIC，因此每日多次給葯可提高療效。

說明書中指出：健康受試者接受單個或多個呱拉西林他唑巴坦劑量後，呱拉西林和他唑巴坦的血漿半衰期為0.7至 1.2小時，並且不受劑量或點滴時長的影響。呱拉西林和他唑巴坦都通過腎小球濾過和腎小管分泌經腎臟清除。68%給藥劑量的呱拉西林以原型葯形式迅速經尿液排出。他唑巴坦及其代謝物主要經腎臟排泄清除，80%給藥劑量以原型葯形式出現，其它的為單一代謝物。呱拉西林、他唑巴坦和去乙基呱拉西林也分泌至膽汁中。

肝硬化患者呱拉西林和他唑巴坦的半衰期分別延長25%和18%，但是肝硬化患者不一定因此而調整劑量。所以該患者可給予常規劑量4.5g，q8h。因此，在該患者頭孢匹胺治療效果不佳時，改為目前對革蘭陰性桿菌耐葯率較低的呱拉西林/他唑巴坦合理，但予2.5g，q8h，劑量偏低，可能與最終治療效果不佳有很大關係。

2018年我國《肝硬化腹水及相關併發症的診療指南》也指出，由於氟喹諾酮類抗菌藥物的廣泛使用、患者頻繁住院以及廣譜抗菌藥物的使用，導致腹水感染菌株發生變化，革蘭陽性菌和產ESBLs大腸埃希菌等多重耐葯菌株的增加，嚴重影響抗感染治療的效果和患者的預後。

國內針對革蘭陰性桿菌耐葯率較低的為呱拉西林/他唑巴坦，頭孢呱酮舒巴坦、亞胺培南、美羅培南、比阿培南、阿米卡星、鹽酸米諾環素和磺胺類藥物。對於高度疑似耐葯菌感染的SBP患者，可選擇呱拉西林/他唑巴坦、或頭孢呱酮舒巴坦或碳青酶烯類抗菌藥物聯合達托黴素、萬古黴素或利奈唑胺經驗性治療策略。

最終在呱拉西林他唑巴坦治療效果不佳的基礎上，進一步升級抗生素。經驗性換用美羅培南加強抗感染，美羅培南抗菌譜廣，對革蘭陽性菌，革蘭陰性菌和厭氧菌均具有很強的抗菌活性，並且對腸桿菌科細菌產生的絕大多數β-內醯胺酶包括ESBLs和AmpC酶具有高度穩定性，可作為呱拉西林鈉他唑巴坦鈉治療無效後的替代藥物。

該葯同樣為時間依賴型抗感染藥物，PAE較短，說明書中推薦腹膜炎給藥劑量為1g，q8h，該例患者予0.5g，q8h。該葯對於肌酐清除率小於50ml/min的嚴重腎功能障礙的患者應採取減少給藥劑量和延長給葯間隔等措施調整給藥劑量，對於肝功能不全的患者無需調整劑量。

患者肌酐98umol/L，計算肌酐清除率為63ml/min，因此美羅培南不需調整劑量。該患者在換用美羅培南後，體溫恢復正常，未再發熱，咳嗽咳痰癥狀好轉，腹部壓痛消失，血象正常，PCT下降，治療有效。01-04號腹水培養出洋蔥伯克霍爾德菌，葯敏結果示：復方新諾明和米諾環素敏感，頭孢他啶和美羅培南中介。

由於患者未再發熱，癥狀好轉，沒有再更換抗生素，01-06號，患者未訴特殊不適，好轉出院。

2、腹水培養出「洋蔥伯克霍爾德菌」後對其耐葯機制的思考

過去二十年中，洋蔥伯克霍爾德菌（BC）[5]是囊性纖維化和慢性肉芽腫性疾病重要的病原體。但近年來隨著有創性醫療操作、抗菌藥物及免疫抑製劑的廣泛應用，BC感染者逐漸增多，耐藥性增強。BC具有與生俱來的耐藥性。

目前國內外關於BC耐葯機制已有較多研究，主要有：

①BC外膜孔蛋白使親水性藥物不能進入菌體內部；

②BC自身發生突變或結構修飾使藥物作用靶點的結構發生變化；

③BC利用質粒或整合子通過捕獲和整合外源性基因，使其轉變為功能性基因表達部門，造成耐葯基因傳播；

④BC黏附於機體黏膜或生物醫學材料表面，通過分泌各種多糖蛋白，形成膜樣結構，引起耐葯和免疫逃避；

⑤BC外排泵活性增強；

⑥BC產生青黴素酶或金屬β-內醯胺酶，水解包括亞胺培南、呱拉西林在內的多數β-內醯胺類藥物，而美羅培南、頭孢他定對上述兩種酶相對穩定，仍具有較高活性。

《國家抗微生物治療指南》（2012版）推薦磺胺甲惡唑/甲氧苄啶為治療BC的首選用藥，其次為美羅培南、左氧氟沙星、米諾環素、氯黴素、頭孢他啶、替卡西林/克拉維酸、頭孢呱酮/舒巴坦。

《桑福德抗微生物治療指南》（第46版）對BC推薦的首選是SMZ-TMP、美羅培南或環丙沙星，次選為米諾環素、氯黴素，對於多重耐葯的需根據葯敏結果選擇。

此外，BC含有青黴素酶和碳青酶烯酶，對β-內醯胺酶抑製劑敏感性低，經驗性選擇β-內醯胺酶抑製劑仍需謹慎。

Ito等研究認為含有染色體FosA基因的肺炎克雷伯菌、黏質沙雷菌對磷黴素耐葯，刪除染色體fosA基因則消除了上述細菌對磷黴素的耐藥性，而BC一般缺少FosA基因，表現為磷黴素對BC的殺菌活性。

國內有研究認為，磷黴素具有分子小，滲透性強，對細菌細胞膜有破壞作用，採用時間差攻擊療法，首先使用磷黴素破壞BC細胞膜，然後應用敏感抗菌藥物滲透進入BC，對其起到殺滅作用。

3、臨床藥師對患者出院後是否需要預防用藥的建議

針對該患者出院後是否需使用抗感染藥物預防，臨床藥師與醫生進行了討論。早期研究提示，預防性應用諾氟沙星可降低SBP的發生率。但目前認為[11]，預防性用藥可增加耐葯菌株所致的感染以及改變SBP的病原譜，故不主張對所有肝硬化腹水患者均預防性應用抗感染藥物。

查閱相關文獻，抗感染藥物的預防性應用僅限於：（1）並發上消化道出血的患者，由於此類患者不論有無腹水，在出血的最初幾天都有嚴重細菌感染的危險性，包括SBP；（2）既往多次發生SBP者，由於這類患者1年內再次發生SBP的概率是40-70%。上述患者給予預防性應用抗感染藥物，可減少SBP的發生率，並改善其預後。

喹諾酮類藥物常作為抗感染藥物預防性應用的首選藥物，如諾氟沙星（400mg/天）、環丙沙星（750 mg/周），也可選擇復方磺胺甲噁唑（800mg 磺胺甲噁唑和160mg 甲氧苄啶，每日一次）。

本例患者有食管靜脈曲張，但目前無消化道出血情況，並且為首次出現SBP，治療過程中莫西沙星、頭孢匹胺和呱拉西林鈉他唑巴坦鈉治療效果均不佳，可能存在多重耐葯菌感染情況，患者長期使用抗感染藥物預防SBP，可能有進一步增加抗感染藥物耐葯的風險，導致再次出現SBP時治療失敗率可能增加，對患者預防性使用抗感染藥物進行總體評估顯示風險大於獲益，因此臨床藥師建議不進行預防用藥，醫生同意。

三、總結：

臨床藥師結合該病例，從SBP診斷出發，對初始經驗性抗感染治療的選擇等方面給出了依據，並對患者SBP整個抗感染治療進行分析和調整，及時與醫生討論共同確定了抗感染治療方案。此外臨床藥師從藥物選擇、劑量、不良反應等多方面對患者整個藥物治療過程進行監護，對不合理方面提出建議，並且從疾病、生活及用藥等方面對患者進行教育。

通過參與該患者藥物治療過程，使臨床藥師體會到對治療方案調整及建議需在參考循證醫學證據的基礎上達到個體化的原則，並且需加強和利用自身的藥學知識，才能為臨床提供最佳的治療方案，為臨床醫生和患者提供高質量藥學服務，使臨床藥師融入醫療團隊中，發揮臨床藥師的作用。

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