為什麼我們面對轉移性腫瘤仍然束手無策？

文丨April Chen

原發部位腫瘤在生長過程中與腫瘤免疫環境相互作用，產生腫瘤排斥和腫瘤逃逸，都會引起腫瘤引流淋巴結而促進腫瘤進展，同時腫瘤衍生因子刺激內皮細胞促進腫瘤生長，使促血管生成細胞聚集，在這過程中開始重塑組織，改變血管滲透性，當癌細胞通過上皮-間質轉化（EMT）進入血液或淋巴中變成循環腫瘤細胞（CTC），部分CTC會被白血球攻擊或血管內流體動力學損傷而死亡，但血小板與CTC的聚集並在遠端沉積能釋放細胞因子並吸引粒細胞，進一步通過血管向遠端組織移動。具有轉移傾向的癌細胞部分可能死亡，部分進入休眠狀態，在預轉移優選的定植部位即「腫瘤預轉移龕」中隱匿可達多年，直到找到適合生存的基質「土壤」定植，這尤其多見於乳腺癌、攝護腺癌和黑色素瘤等。

腫瘤微環境及血源性轉移

當癌症發生轉移之後，也是以原發腫瘤部位來命名，如乳腺癌骨轉移，胃癌肝轉移等。基於原發部位相比，轉移腫瘤細胞的組成和細胞外基質機制不同，使得抗轉移性癌症藥物開發具有挑戰性。在上述的血源性腫瘤細胞轉移級聯：移動、侵襲、內滲、血管系統中的轉運、外滲和定植，這些階段都有可能成為潛在靶點，但由於靶點驗證性和成藥性的限制，目前處於臨床研發階段的候選藥物也很少。

基質金屬蛋白酶（MMP）抑製劑類就是經典代表，大量的實驗和臨床證據表明MMPs在腫瘤侵襲，新血管生成和轉移中起作用，是代表了癌症治療的理想藥理學靶點。從20世紀90年代到21世紀初，在各種癌症類型中研究了MMPs（MMPI）的抑製劑。出乎意料的是，儘管臨床前數據非常可觀，但幾乎所有試驗未能成功減輕腫瘤負擔或提高總體生存率; 此外，也還具有嚴重影響生活質量的不良反應，其中肌肉骨骼綜合症,胃腸道不適等。在抗腫瘤適應症中幾乎全軍覆面，目前只有Gilead的Andecaliximab，MMP9單抗還處於研發階段，今年2月公布了III期GAMMA-1試驗結果，Andecaliximab單葯或與mFOLFOX6聯用於HER2陰性胃癌或胃食管連接腺癌初治患者，結果顯示聯用並不能改善總生存期（12.5vs. 11.8個月，HR = 0.93; P = 0.56）和無進展生存期，僅在65歲以上的亞組人群分析中顯示生存獲益，但兩組的毒性沒有顯著性差異。

MMPs抑製劑在非抗腫瘤適應症臨床開發進展

目前已經有兩個針對轉移性癌症的藥物，第一個是重磅炸彈藥物靶向血管生成VEGFR的羅氏的Bevacizumab（Avastin），2004年在美國FDA上市用於轉移性轉移性結直腸癌後陸續獲批了11個適應症，其主要還是針對原發性腫瘤。

第二個是Amgen的Denosumab是第一個上市的RANK ligand(配體)抑製劑，RANKL是由成骨細胞產生的細胞因子，能激活破骨細胞前體和破骨細胞上存在的RANK受體。2010年上市，分別以Prolia和Xgeva 兩個商品名上市兩類不同的適應症，都主要針對骨疾病。

至今在美國FDA獲批的適應症

Prolia和Xgeva 2012至2018年銷售量

目前RANKL抑製劑新葯僅有永順科技發展（目前已經被石葯收購）的JMT 103處於臨床三期，其餘均為Denosumab生物類似物，Denosumab的美國和歐盟專利專利將於2025年2月19日和2022年6月25日在到期。

Denosumab生物類似葯臨床進展

與傳統腫瘤治療不一樣的是，晚期癌症治療有效性終點通常為ORR,PFS和/或OS，輔助性治療有效性終點通常為DFS，但對於抗轉移性癌症藥物的研發來說，由於缺乏有效的影像學和生物標記物評估評估標準，使得早期有效性探索帶來挑戰。

目前FDA和EMA已經現在允許無轉移生存作為臨床試驗的終點。2018年2月FDA 第一次基於無轉移生存作為主要有效性終點批準了 apalutamide用於高風險非轉移性去勢抵抗性攝護腺癌，在名為SPARTAN的III期試驗中，結果顯示apalutamide相對於安慰劑組，無轉移生存為40.5 vs.16.2個月。但這個終點也是帶有爭議的，使用傳統的胸部，腹部和骨盆的CT和骨掃描影像學結果評估骨轉移性缺乏敏感性，若採用目前新一代的更為敏感的影像評估包括全身MRI，68Ga?攝護腺特異膜抗原PET／CT等也許無轉移生存時間會縮短。但最終試驗結果總生存期在兩組間並無顯著性差別。

無轉移生存的試驗終點相對來說縮短了試驗時間，但最終無轉移生存與總生存的提高要建立起相關性還需要繼續探索，特別是用於預防轉移性癌症的藥物。同時從腫瘤患者的整體治療看，抗轉移藥物不太可能是作為唯一的治療手段，作為原發性腫瘤治療的輔助維持治療，以防止進一步擴散，但使用這類藥物的時間點至為關鍵，需要繼續探索更為敏感的生物標記物。

畢竟，臨床開發的最終目的是幫助我們建立疾病治療和管理的最佳順序和用法。

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