▎葯明康德/報導
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1. FDA加速批準不限癌種靶向療法，治療NTRK融合腫瘤
11月20日，Loxo Oncology和拜耳（Bayer）公司聯合宣布，FDA加速批準雙方共同開發的Vitrakvi（larotrectinib）上市，用於治療攜帶NTRK基因融合的成年和兒童局部晚期或轉移性實體瘤患者，不需考慮癌症的發生區域。這一藥物的批準，是癌症療法從「基於癌症在體內的起源」轉向「基於腫瘤的遺傳特徵」這一演變過程中的重要裡程碑。
Larotrectinib是Loxo Oncology和拜耳公司開發的新一代具備高度特異性的口服TRK抑製劑。它是一款從早期開發時期開始就針對特定基因突變，而不針對特定癌症種類的抗癌新葯。它曾獲得美國FDA的突破性療法認定，孤兒葯資格和罕見兒科疾病認定。而且，在藥物研發過程中，檢驗該藥物療效的臨床試驗也採用了「籃子試驗」（basket trial）的試驗設計。即不按照患癌組織來募集患者，而是按照腫瘤的分子特徵來募集患者。此次批準是基於larotrectinib在多項臨床試驗中的表現。根據今年10月在歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上公布的最新數據，在55名可以用RECIST標準衡量的TRK融合癌患者中，larotrectinib能夠達到80%的客觀緩解率（ORR）。值得注意的是，larotrectinib在多種癌症類型中的表現都非常一致。
2. FDA加速批準Bcl-2靶向葯治療白血病，完全緩解率可達54%
11月12日，艾伯維（AbbVie）和羅氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）公司共同宣布，FDA加速批準雙方共同開發的Venclexta（venetoclax），與低甲基化劑（azacitidine或decitabine），或低劑量阿糖胞苷（LDAC）化療聯用，治療新確診75歲以上，或因為慢性健康問題和疾病無法使用高強度化療（intensive chemotherapy）的急性骨髓性白血病（AML）患者。Venclexta是基因泰克和艾伯維公司聯合開發的「first-in-class」靶向藥物，它能夠與Bcl-2蛋白特異性結合併且抑製其功能。Venclexta已經獲得FDA批準用於治療慢性淋巴性白血病（CLL）。
這一加速批準是基於名為M14-358和M14-387的兩項臨床研究結果。在這兩項研究中，新確診但是無法接受高強度化療的AML患者接受了Venclexta組合療法的治療。在M14-358試驗中，接受Venclexta和azacitidine組合療法治療的AML患者的完全緩解率（CR）為37%，完全緩解兼部分血細胞計數緩解率（CRh）為24%。接受Venclexta和decitabine組合療法治療的患者的CR為54%，CRh為8%。M14-387試驗結果表明，Venclexta與LDAC聯用，患者CR為21%，CRh為21%。
3. 24年來首個重大突破，FDA批準致命罕見病首款新葯
11月20日，Sobi和Novimmune SA公司聯合宣布，美國FDA批準雙方共同開發的干擾素γ（IFNγ）抗體Gamifant（emapalumab-lzsg）上市，用於治療兒童或成年原發性噬血細胞淋巴組織細胞增多症（HLH）患者。這些患者患有複發/難治性疾病，在接受常規HLH療法後疾病繼續惡化，或對常規療法不耐受。Gamifant是FDA批準的首例針對HLH的療法，這代表著治療原發性HLH領域24年來的首個重大突破。
Gamifant是一種IFNγ的單克隆抗體。它能夠與IFNγ結合併且中和它的作用。該藥物曾獲得FDA授予的突破性療法認定和孤兒葯資格，而且新葯申請也獲得了優先審評資格。Gamifant獲得批準與類固醇療法地塞米松（dexamethasone）聯用，每周兩次通過靜脈滴注給葯，直到患者接受HSCT。
4. 禮來結直腸癌的靶向藥物愛優特?正式在國內上市
11月25日，禮來中國在愛優特?（呋喹替尼膠囊）全球上市會上宣布，新型治療轉移性結直腸癌的靶向藥物愛優特?（呋喹替尼膠囊）正式在中國上市。愛優特?（呋喹替尼膠囊）於9月4日獲得國家藥品監督管理局批準，用於治療既往接受過氟尿嘧啶類、奧沙利鉑和伊立替康為基礎的化療，以及既往接受過或不適合接受抗血管內皮生長因子（VEGF）治療、抗表皮生長因子受體（EGFR）治療（RAS野生型）的轉移性結直腸癌（mCRC）患者。除了已經在中國獲批的轉移性結直腸癌適應症，愛優特?（呋喹替尼膠囊）聯合紫杉醇以晚期胃癌或胃食管結合部腺癌為適應症的關鍵性3期臨床研究，目前也正在中國開展。
5. 治療白血病，第一三共FLT3抑製劑獲FDA優先審評資格
11月21日，日本第一三共（Daiichi-Sankyo）醫藥公司宣布，美國FDA接受了該公司為quizartinib遞交的新葯申請（NDA）並且授予其優先審評資格。Quizartinib是一款口服FLT3抑製劑，它將用於治療攜帶FLT3-ITD基因突變的複發/難治性急性骨髓性白血病（AML）患者。Quizartinib是第一三共公司研發的口服特異性FLT3抑製劑。它已經獲得了美國FDA授予的突破性療法認定，快速通道資格和孤兒葯資格。在一項全球性，隨機開放標籤3期試驗中，367名複發/難治性FLT3-ITD AML患者接受了quizartinib單葯療法或挽救化療的治療。在今年6月公布的試驗結果表明，quizartinib與挽救化療相比，可以將患者死亡風險降低24%（HR=0.76, p=0.0177, 95% CI: 0.58-0.98），延長患者的總生存期。
6. 12億美元囊獲創新肺癌靶向葯！楊森達成研發協定
11月5日，韓國製葯公司柳韓洋行（Yuhan）宣布，已與強生公司（Johnson & Johnson）旗下的楊森公司（Janssen）簽訂了有關lazertinib的協定。Lazertinib是一種第三代TKI，它用於治療具有EGFR突變的非小細胞肺癌（NSCLC），具有高效、針對EGFR突變的選擇性、結合不可逆、腦滲透性和口服活性等特點，因此可能具有作為一線治療的潛力。Lazertinib目前正在韓國進行1/2期臨床試驗。中期結果顯示，lazertinib在那些已發展出獲得性耐葯的NSCLC患者中表現出強烈的療效。並且，藥物耐受性良好，患者發生3級或更高不良事件的比率較低。
根據協定條款，柳韓洋行將獲得5000萬美元的預付款，並有可能獲得鋼彈12.05億美元的開發和推廣裡程碑付款，以及未來銷售額的分成。楊森公司將承擔開發、製造和推廣lazertinib的責任，並擁有lazertinib除了韓國之外的全球獨家權利。這兩家公司將合作開展全球性的臨床試驗，評估lazertinib在單葯治療和聯合治療方案中的效果和安全性。試驗預計將於2019年開始。
7. 百濟神州與Zymeworks合作，獲得兩款雙特異性抗體獨家授權及平台使用權
11月27日晚間，百濟神州與Zymeworks公司共同宣布，雙方就兩款在研HER2靶向雙特異性抗體藥物ZW25和ZW49的臨床開發和推廣達成了戰略合作。百濟神州獲得這兩款候選藥物在亞洲（日本除外）、澳大利亞和紐西蘭的開發和推廣的獨家授權。此外，百濟神州還獲得授權可利用後者專利保護的Azymetic?和EFECT?平台針對至多三種其他雙特異性抗體在全球範圍內進行研發及推廣。
ZW25是一種基於Azymetri平台的雙特異性抗體，可以同時結合兩個非重疊的HER2表位，即雙互補位結合。Zymeworks正在開發其作為HER2靶向療法用於治療HER2陽性的實體瘤患者，目前正在美國和加拿大開展1期臨床。值得關注的是，美國FDA已授予ZW25用於治療胃癌和卵巢癌的孤兒藥物資格。
另一款候選藥物ZW49是一種基於ZymeLink平台設計的新型雙特異性抗體偶聯藥物（ADC），靶向兩個非重疊的HER2表位，可促進其內化並有效遞送具有細胞毒性的載荷。臨床前研究表明，基於ZymeLink的ADC比那些包含常用ADC有效載荷DM1或MMAE的ADC具有更好的治療視窗。Zymeworks正將這款葯作為「best-in-class」的HER2靶向ADC開發，用於治療表達HER2的幾種適應症，特別是腫瘤已經惡化或對HER2靶向藥物耐葯的患者，以及那些HER2表達水準較低，不適合採用現有HER2靶向療法的患者。這款葯的臨床試驗申請已於近期提交至美國FDA。
8. 小細胞肺癌治療新希望，亞盛醫藥首次公布雙靶點新葯臨床進展！
11月12日消息，國內原創新葯研發公司亞盛醫藥近日在2018年亞洲肺癌大會（ACLC）上，公布了其在研抗腫瘤新葯雙靶點Bcl-2/Bcl-xL抑製劑APG-1252的臨床最新數據和進展。這是亞盛醫藥首次對中國、美國和澳大利亞開展的臨床研究數據進行匯總分析和公開報告。此外，肺癌領域的權威專家吳一龍教授作為APG-1252中國1期研究的臨床研究負責人，其團隊在會上口頭報告了APG-1252用於晚期小細胞肺癌或其他實體瘤治療的1期研究。
作為亞盛醫藥自主研發的一款新型高效小分子藥物，APG-1252可通過選擇性抑製Bcl-2及Bcl-xL蛋白修復細胞凋亡。目前，該款藥物正在中國、美國和澳大利亞進行三項1期針對實體瘤患者的臨床研究，中國研究入組小細胞肺癌患者。據悉，截止到2018年8月31日，在中、美、澳開展的三項APG-1252治療晚期小細胞肺癌和其它實體瘤的1期臨床研究共入組35名患者，其中包括小細胞肺癌患者17名，研究正在進展中。後續將開展APG-1252治療小細胞肺癌的2期研究以及與其他藥物聯合治療實體瘤的研究。
9. 亞盛醫藥三代BCR-ABL抑製劑臨床進展入選2018 ASH年會口頭報告，治療白血病
11月21日，亞盛醫藥宣布，公司在研原創1類新葯HQP1351的一項臨床研究入選第60屆美國血液學會年會的口頭報告。該項研究的主要研究者、北京大學人民醫院血液科副主任江倩教授將在會議期間作口頭報告。HQP1351為第三代BCR-ABL抑製劑，用於治療針對格列衛耐葯的CML（慢性骨髓性白血病）。本次入選的臨床研究為HQP1351臨床安全性與初步療效的1期結果。HQP1351是亞盛醫藥可以有效克服一代、二代BCR-ABL抑製劑的耐葯缺陷，特別是對攜帶T315I突變的CML患者也有很好的療效。
腫瘤靶向療法系列：
參考資料：
[1] Loxo Oncology Announces Larotrectinib Clinical Update in Patients with TRK Fusion Cancers at the European Society for Medical Oncology 2018 Congress. Retrieved November 20, 2018, from https://ir.loxooncology.com/press-releases/2372560-Loxo-oncology-announces-larotrectinib-clinical-update-in-patients-with-trk-fusion-cancers-at-the-european-society-for-medical-oncology-2018-congress.
[2] The FDA just approved a drug that targets cancers based on DNA, rather than where the tumor is in your body. Retrieved November 26, 2018, https://www.businessinsider.com/fda-approves-loxo-oncologys-larotrectinib-vitrakvi-2018-11
[3] FDA approves an oncology drug that targets a key genetic driver of cancer, rather than a specific type of tumor. Retrieved November 26, 2018,
[4] FDA Approves Gamifant? (emapalumab-lzsg), the First and Only Treatment Indicated for Primary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis (HLH). Retrieved November 20, 2018, from https://www.businesswire.com/news/home/20181120005454/en/FDA-Approves-Gamifant%C2%AE-emapalumab-lzsg-Treatment-Primary-Hemophagocytic
[5] FDA Grants Priority Review for Daiichi Sankyo"s New Drug Application for FLT3 Inhibitor Quizartinib for Treatment of Patients with Relapsed/Refractory FLT3-ITD AML. Retrieved November 21, 2018, from https://prnmedia.prnewswire.com/news-releases/fda-grants-priority-review-for-daiichi-sankyos-new-drug-application-for-flt3-inhibitor-quizartinib-for-treatment-of-patients-with-relapsedrefractory-flt3-itd-aml-300754221.html
[6] Yuhan out-licenses lung cancer drug to Janssen. Retrieved November 5, 2018, from http://www.theinvestor.co.kr/view.php?ud=20181105000260
[7] In another try at lung cancer niche, J&J nabs a potential Tagrisso rival for $50M-plus, retrieved Novemver 5, 2018, from https://endpts.com/in-another-try-at-lung-cancer-niche-jj-nabs-a-potential-tagrisso-rival-for-50m-plus/
[8] Zymeworks與百濟神州宣布簽署HER2靶向治療候選藥物，ZW25和ZW49，在亞太地區的授權協定以及建立Azymetric?和 EFECT?平台的全球研究開發合作關係. Retrieved November 27, 2018, from http://ir.beigene.com/phoenix.zhtml?c=254246&p=irol-newsChi&nyo=0
[9] Genentech Announces FDA Grants Venclexta Accelerated Approval for People With Newly-Diagnosed Acute Myeloid Leukemia or Those Who Are Ineligible for Intensive Induction Chemotherapy. Retrieved November 21, 2018, from https://www.businesswire.com/news/home/20181121005534/en/Genentech-Announces-FDA-Grants-Venclexta-Accelerated-Approval
[10] 亞盛醫藥抗格列衛耐葯新葯HQP1351臨床進展入選2018年美國血液學會年會口頭報告 . Retrieved Novenber 21 , 2018, from https://www.prnasia.com/story/230021-1.shtml
[11] 亞盛醫藥原創雙靶點Bcl-2/Bcl-xL抑製劑APG-1252臨床新數據亮相2018年亞洲肺癌大會（ACLC）,Retrieved November 12, 2018, from https://www.prnasia.com/story/228835-1.shtml
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