▎醫藥觀瀾/報導
很長一段時間以來，人們誤以為奪去蘋果公司前首席執行官賈伯斯生命的，是素有「癌症之王」之稱的胰腺癌。直到《史蒂夫?賈伯斯傳》全球發售後，賈伯斯真實病因揭曉，這是一種叫胰腺神經內分泌瘤（pNET）的疾病。事實上，胰腺癌和胰腺神經內分泌瘤均為胰腺腫瘤的一種，但兩者常常被人混淆。
眾所周知，腫瘤有良性和惡性之分，通常會把惡性腫瘤統稱為癌症。胰腺癌就是一類非常致命的癌症，也是第三大癌症死亡原因。據統計，僅在2018年就約有46.6萬新添病例的胰腺癌，患者5年生存率僅為8％，而80%的患者在被診斷時已經發生轉移，晚期胰腺癌的中位OS僅為3個月。pNET則是起源於胰腺的一種神經內分泌瘤，約佔胰腺腫瘤的3%，患者預後也因分化程度不同而不同。
相比胰腺癌，pNET的惡性程度要低得多，也是如此，賈伯斯能夠帶瘤生存多年。不過，一旦腫瘤出現分化，發生遠端轉移，這些患者的5年生存率將只有35%。尋找創新療法對於胰腺癌和pNET患者而言均迫在眉睫。今天，我們將和各位讀者一道了解當下中國胰腺癌和胰腺神經內分泌瘤治療領域的最新研發進展。
胰腺癌
目前，中國已有伊立替康、厄洛替尼、替吉奧、尼妥珠單抗等6款抗腫瘤產品上市，不過這些藥物針對胰腺癌的適應症均尚未在中國獲得批準。在胰腺癌的臨床試驗方面，伊立替康、替吉奧、尼妥珠單抗、SB05PC等5款候選葯已進展至3期臨床試驗階段；Abraxane、重組高效抗腫瘤抗病毒蛋白注射液及K-001進展至臨床2期；另有6款候選葯正在進行1期臨床試驗。
1.伊立替康
伊立替康是一種是選擇性拓撲異構酶Ⅰ抑製劑，為喜樹鹼的半合成衍生物。伊立替康及其體內代謝物SN-38可誘導單鏈DNA損傷，從而阻斷DNA複製，產生細胞毒作用。該葯為晚期大腸癌的一線用藥，也可用於術後的輔助化療，對肺癌、乳腺癌、胰腺癌等也有一定療效。2015年，美國FDA批準Onivyde（伊立替康脂質體注射液）與氟尿嘧啶和亞葉酸聯用用於治療既往接受過吉西他濱化療的晚期轉移性胰腺癌患者。研究顯示，Onivyde+氟尿嘧啶/亞葉酸治療患者平均生存期為6.1個月（對照組4.2個月），同時試驗組患者腫瘤增長開始時間延遲。
目前，中國已有17家企業的伊立替康取得藥品批準文號。在臨床試驗方面，恆瑞醫藥先後發起了2項伊立替康治療胰腺癌的臨床試驗，分別為鹽酸伊立替康脂質體注射液聯合5-FU/LV治療轉移胰腺癌的1期試驗，及伊立替康單葯治療晚期胰腺癌的3期研究。目前，這項3期研究仍在招募受試者階段。
2.厄洛替尼
厄洛替尼是一種EGFR酪氨酸激酶抑製劑。先後在美國和歐美獲批上市，適應症包括非小細胞肺癌，及厄洛替尼與吉西他濱聯合用於局部晚期不可切除或轉移性胰腺癌的一線治療。研究顯示，與僅使用吉西他濱進行治療的患者相比較，接受厄洛替尼和吉西他濱聯合療法的晚期胰腺癌患者的整體存活率大大提高了22%。2006年，厄洛替尼中國獲批進口上市，商品名為特羅凱。目前，中國尚未有同類產品獲批上市，僅有齊魯製藥和豪森葯業2家企業申請了鹽酸厄洛替尼片的人體生物等效性試驗，適應症為厄洛替尼用於兩個或兩個以上化療方案失敗的局部晚期或轉移的非小細胞肺癌的三線治療和胰腺癌的一線治療。
3.替吉奧
替吉奧是一款三種成分組成的復方抗惡性腫瘤藥物，屬於新型氟尿嘧啶類衍生物，主要用於治療不能切除的局部晚期或轉移性胃癌。該葯最早由日本大鵬藥品工業株式會社開發，於1999年在日本首次上市，用於晚期胃癌的一線治療。2009年，該葯在中國獲得批準上市。今年3月，齊魯製藥和恆瑞醫藥先後宣布，已收到中國國家葯監局（NMPA）核準簽發的關於替吉奧膠囊一致性評價的批件。目前，中國已有5家企業的替吉奧取得藥品批準文號。在臨床試驗方面，一項由大鵬藥品工業株式會社發起的評價替吉奧膠囊一線治療晚期胰腺癌患者的3期研究目前已完成。
4.尼妥珠單抗
尼妥珠單抗是由百泰生物開發的一款用於治療惡性腫瘤的功能性單抗藥物，能夠特異性針對腫瘤細胞進行靶向性治療，人源化程度高達95％以上。2008年，該葯以商品名泰欣生在中國獲批上市，臨床上主要用於鼻咽癌。在一項關於尼妥珠單抗聯合吉西他濱治療局部晚期或轉移性胰腺癌患者的2b研究中，數據表明，尼妥珠單抗聯合吉西他濱治療與對照組相比，可以顯著提高患者的OS（34%vs19%）、PFS（5.1個月vs3.4個月）。另外，百泰生物還在中國開展了一項尼妥珠單抗聯合吉西他濱治療局部晚期或轉移性胰腺癌的3期試驗。數據顯示，目前該研究正在受試者招募階段。
5.Abraxane：注射用紫杉醇（白蛋白結合型）
Abraxane是一種人類蛋白、白蛋白結合型紫杉醇，2005年首次被美國批準用於乳腺癌治療。此後，該葯還被批準用於轉移性非小細胞患者的一線治療和聯合吉西他濱用於轉移性胰腺癌的一線治療。研究顯示，在胰腺癌領域，Abraxane聯合吉西他濱與吉西他濱單葯治療相比，PFS和ORR等臨床終點均表現出強大的優勢，總生存期更是從6.7個月延長至8.5個月。2013年，Abraxane以中文名注射用紫杉醇（白蛋白結合型）在中國獲批上市。今年5月，百濟神州宣布已向NMPA遞交該葯聯合吉西他濱用於治療一線轉移性胰腺癌（mPC）患者的進口藥品新適應症上市申請。目前，一項由新基子公司Abraxis BioScienc發起的Abraxane與吉西他濱對轉移性胰腺癌的2期研究正在進行中。據新基公告，全球共有超過130項臨床研究正在評估Abraxane聯合超過50種新型藥物治療胰腺癌患者。
6.重組高效抗腫瘤抗病毒蛋白注射液
重組高效抗腫瘤抗病毒蛋白注射液（商品名：樂復能）是一種通過人干擾素a基因超級進化得到的超強活性的新型蛋白藥物。該葯是在人體天然免疫調節蛋白分子結構基礎上進行氨基酸序列系統改造，研發創造的新型高效人體免疫功能調節蛋白分子，通過更高效的調節和增強免疫功能，表現出治療病毒疾病、惡性腫瘤和自身免疫性疾病的效果。2018年6月，傑華生物宣布其原創生物新葯樂復能正式獲得NMPA批準上市，用於治療慢性乙型肝炎。
樂復能治療局部晚期胰腺癌的1期臨床試驗初步療效顯示，12例胰腺癌病例的腫瘤生長都得到控制，其中5例患者瘤體縮小，2例患者療效評價達PR，1例瘤體縮小33%，1例瘤體縮小36%，同時研究還發現樂復能具有顯著減輕癌痛的作用。目前，該公司正在開展一項樂復能治療局部晚期胰腺癌的2期臨床研究。
7.SB05PC
SB05PC（EndoTAG-1）為帶正電荷微脂體抗癌新葯，作用機制為將紫杉醇嵌入帶有電中性和陽離子性磷脂質之微脂體中，以有效地與帶有負電荷的活化腫瘤血管內皮細胞結合，進而抑製腫瘤新生血管，並殺死腫瘤細胞。去年11月，杏國醫藥宣布其胰腺癌新葯SB05PC全球3期臨床正式啟動，這是一項針對胰腺癌患者使用FOLFIRINOX方案一線治療失敗後二線用藥的臨床研究。根據2期臨床試驗的結果，使用SB05PC合併gemcitabine治療後可延長整體存活期約達13.7個月。今年6月，該公司宣布在中國獲得SB05PC一線治療胰腺癌的3期臨床試驗的批準。
8.GB201
GB201（BBI-608）是強新科技在研的國際原創、新一類全球領先的強效癌症乾細胞通路靶向抑製劑。該產品在體外及體內均能有效抑製癌症乾細胞的自我更新與存活，並具有廣譜強效抗腫瘤活性。同時，GB201聯合紫杉醇、伊立替康等均具有罕見的、極強的協同抗腫瘤活性。目前，GB201目前正在開展多項臨床試驗，包括一項GB201聯合紫杉醇和吉西他濱在治療轉移性胰腺癌的3期研究。數據顯示，該研究正處於受試者招募階段。
9.K-001
K-001是天然海洋生物中分離的抗腫瘤活性物質——肽聚糖，具有調節人體免疫功能、拮抗電離異塵餘生、保護造血功能，保護和修復粘膜損傷的作用。臨床前研究顯示，該產品對多種腫瘤細胞具有生長抑製作用，同時毒性低，安全性好。目前，一項由北京華世天富生物發起的觀察評價K-001治療晚期胰腺癌的有效性和安全性的2期研究正在進行中。據了解，該研究曾在2018中國臨床腫瘤學會（CSCO）肝膽胰腫瘤大會中亮相。此前，該公司還完成了一項評價胰腺癌患者對K-001單葯不良反應和耐受程度的1期研究。
10.AL8326片
AL8326片是由南京愛德程醫藥科技有限公司研製的具有自主知識產權的1.1類（全球未上市）抗腫瘤新葯，是通過抑製酪氨酸激酶FGF家族受體、VEGF家族受體以及Aurora激酶家族的Aurora-B的小分子口服片劑，動物實驗證明可有效抑製多種實體瘤。目前，一項AL8326片治療胰腺癌為主的晚期腫瘤患者1期臨床試驗正在開展中。
11.注射用熊果酸納米脂質體
熊果酸具有廣泛的生物學效應，其突出作用為抗腫瘤，對多種致癌、促癌物有抵抗作用，作用機理為抗增殖和誘導腫瘤細胞凋亡。注射用熊果酸納米脂質體為納米技術製備而成，具有高吸收、高溶解性、生物利用度高及靶向治療的特點。目前，武漢利元亨藥物技術有限公司正在開展一項熊果酸人體連續給葯葯代動力學1期臨床試驗，適應症為肝癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、結腸癌。此前，該公司已完成2項熊果酸的安全性研究。
12.多西他賽脂質微球注射液
多西他賽是紫杉烷的半合成產物，是一種作用於細胞微管的抗癌藥物，可促進微管蛋白聚合，同時抑製微管解聚，從而抑製有絲分裂而導致腫瘤細胞死亡。1996年，FDA首先批準多西他賽用於治療晚期乳腺癌，後該葯適應症逐步擴大到非小細胞肺癌、激素難治性攝護腺癌、胃癌、頭頸癌等。目前，中國已有38家企業的多西他賽取得藥品批準文號。在臨床試驗方面，一項多西他賽脂質微球注射液1期臨床試驗正在進行中，適應症為卵巢癌、乳腺癌、非小細胞肺癌的一線和二線治療，以及攝護腺癌、胰腺癌等的治療。
13.SCT200
SCT200是一款由神州細胞工程有限公司研製的重組全人源抗人表皮生長因子受體（EGFR）單克隆抗體注射液。目前，一項評估SCT200在晚期實體瘤中的1b期研究正在進行中，適應症為晚期實體瘤，包括肝細胞癌、胰腺癌等。
14.ABTL0812
今年1月，由賽生葯業發起的一項ABTL0812口服溶液臨床試驗申請獲得臨床試驗默示許可，適應症為胰腺癌等實體瘤。ABTL0812是一種小分子癌症藥物，通過激活PPAR受體和Trib3基因，從而抑製Akt/mTOR途徑。這種途徑在大多數人類癌症中被過度激活，支持腫瘤生長，腫瘤細胞被活體。ABTL0812在晚期癌症患者的1期臨床試驗中顯示出療效，毒性低，耐受性高的特點。
15.GFH018
GFH018是由勁方葯業研發的中國1類新葯，擬用於治療晚期實體瘤如胰腺癌。去年底，勁方醫藥宣布完成1.2億人民幣A輪融資簽約，據公告，資金主要用於推進GFH018的臨床試驗，將極大的推進其臨床試驗進程。今年5月，GFH018片的臨床試驗獲得批準。
胰腺神經內分泌瘤（pNET）
目前，中國已有舒尼替尼、安羅替尼、依維莫司等3款抗腫瘤產品上市，不過這些藥物針對胰腺神經內分泌瘤（pNET）的適應症均尚未在中國獲得批準。在pNET臨床試驗方面，舒尼替尼和依維莫司正在開展4期試驗（上市後研究）；索凡替尼已進展至臨床3期；安羅替尼則進展至臨床2期。
1.舒尼替尼
舒尼替尼是一類能夠選擇性地靶向多種受體酪氨酸激酶的新型藥物，具有廣譜的抗腫瘤活性，既能直接攻擊腫瘤，又無常規化療的毒副反應。2006年，該葯經優先審評通道獲FDA批準上市，用於治療進展性高分化型且無法手術切除的局部晚期或轉移性pNET患者。2007年該葯在中國獲批進口上市，商品名為索坦。隨後，輝瑞公司在中國開展了多項舒尼替尼治療pNET的臨床研究，包括一項蘋果酸舒尼替尼在晚期pNET患者的國際多中心4期研究，及一項多中心的舒尼替尼治療高分化pNET患者的4期研究。目前，中國尚未有同類產品獲批上市，不過已有同類產品開展生物等效性試驗7項，適應症包括不可切除的轉移性高分化進展期pNET成年患者的臨床研究。這些企業包括正大天晴、豪森葯業、科倫葯業和齊魯製藥等。
2.索凡替尼
索凡替尼是一種新型口服抗血管生成-免疫逃逸激酶抑製劑，可抑製集落刺激因子-1受體（CSF-1R），通過抑製CSF-1R可調節腫瘤相關巨噬細胞，促進機體對腫瘤細胞的免疫應答。今年6月，索凡替尼以晚期非胰腺神經內分泌瘤為適應症的3期關鍵性研究SANET-ep已經成功達到無進展生存期這一預設主要療效終點。目前，和黃中國醫藥正在進行索凡替尼新葯上市申請的準備工作。該公司還在開展一項評價索凡替尼治療晚期pNET患者的多中心3期臨床研究。而在Clinicaltrials，一項關鍵性3期註冊研究SANET-p，入組患者為低級別或中級別晚期pNET患者也正在進行中，預計2019年年底將開展一項中期分析，並在2020年完成患者入組工作。
3.安羅替尼
安羅替尼是由正大天晴開發的一款新型小分子多靶點酪氨酸激酶抑製劑（TKI），是在已上市同類藥物索拉非尼基礎上改構而成，通過抑製腫瘤新生血管生成和生長增殖信號通路發揮抗腫瘤作用。該葯已先後在中國獲批非小細胞肺癌和軟組織肉瘤兩個適應症。此外，正大天晴還圍繞安羅替尼登記了超過30項臨床試驗，包括一項評價鹽酸安羅替尼治療晚期胃腸胰神經內分泌腫瘤（GEP-NEN）G3患者的多中心2期臨床研究。目前，該研究正在招募中。
4.RAD001片（依維莫司）
依維莫司是西羅莫司的衍生物，是一種口服的雷帕黴素（mTOR）抑製劑。該產品能通過阻斷PI3K/AKT/mTOR通路，逆轉內分泌耐葯，恢復腫瘤細胞對內分泌治療的敏感性。2011年，諾華公司宣布美國FDA批準依維莫司片用於不可切除的，局部晚期或轉移疾病患者中治療胰腺進展性神經內分泌腫瘤（pNET）。研究顯示，在接受安慰劑的晚期神經內分泌腫瘤患者中，每天接受依維莫司的患者中，平均無進展生存期為11.0個月（對比4.6個月）。目前，諾華公司正在中國開展一項評估依維莫司用於晚期、分化良好的進行性pNET中國成人患者的安全性和療效的4期多中心開放單臂研究。
綜上所述，無論是胰腺癌還是胰腺神經內分泌瘤，目前中國均未有創新型療法獲批上市。這與國際上多款新葯已獲批相應適應症仍有一定差距，如厄洛替尼被批準與吉西他濱聯合用於局部晚期不可切除或轉移性胰腺癌的一線治療；舒尼替尼被批準用於治療進展性高分化型且無法手術切除的局部晚期或轉移性pNET患者。不過，從臨床試驗方面來看，多款針對胰腺癌的候選藥物已經開展至臨床後期，由和黃中國醫藥開發的創新葯索凡替尼用於治療晚期pNET患者的臨床試驗也進展至3期。這讓中國胰腺腫瘤患者看到了新的希望。隨著臨床開發的進一步推進，預計這些新藥用到患者身上的時間不會太久。
題圖來源：pixabay
參考資料：
[1]藥物臨床試驗登記與信息公示平台. Retrieved Aug 5, 2019, from
[2]杏國醫藥SB05PC獲準陸臨床3期，攻胰腺癌一線用藥. Retrieved Jun 17, 2019, from https://ibmi.taiwan-healthcare.org/news_detail.php?REFDOCTYPID=0o4dd9ctwhtyumw0&REFDOCID=0pt7wjfvwfbzv3n2&PageNO=1
[3]FDA批準伊立替康Onivyde用於晚期胰腺癌患者. Retrieved Oct 23, 2015, from
[4]在局部晚期或轉移性胰腺癌患者中，吉西他濱與尼妥珠單抗一線聯合治療效果顯著. Retrieved Feb 7, 2018, from http://www.biotechplc.com/news_detail02/newsid=426.html[5]樂復能I期臨床試驗順利結束，胰腺癌患者曙光乍現. Retrieved Oct 12, 2009, from http://www.genova.cn/news/content/?ContentId=395&MID=24
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