膳食脂肪，從敵人變成朋友？Science發布專題聚焦飲食與健康！

《Science》最近一期發布了【飲食和健康】專題，涵蓋膳食與慢病的相關性、腸道菌群、禁食等多個熱點話題。

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《膳食脂肪：從敵人到朋友？》的這篇綜述，針對碳水化合物、脂肪與常見慢性病的研究證據進行了總結，我們一起來看看，這些年來飲食與健康的認知變化。

1977年，美國參議院營養與人類需求委員會發布一份報告，呼籲人們減少總脂肪和飽和脂肪的攝入，增加碳水化合物的攝入量，降低卡路裡攝入。這份報告是由幾乎沒有接受過科學訓練的議員制定，是在慢性病日益受到關注的背景下發布的，部分原因是1955年艾森豪威爾總統的心臟病發作引起了公眾的關注。

報告給出的建議引起了激烈的爭論。美國醫學會表示：採用報告中給予的飲食建議，能否帶來獲益的證據，並不明確...還有可能產生有害影響。儘管如此，減少脂肪攝入很快成為美國政府、幾乎所有營養與健康專業組織飲食指南的核心原則。（請注意，在那個時期，飲食相關慢性病研究的方法學仍處於早期，營養科學專註在預防營養素缺乏上）

1988年，美國外科營養與健康報告指出，減少脂肪攝入是「主要的飲食原則」，減少糖攝入只是兒童齲齒風險的次要關注點。1992年，美國農業部食物金字塔指南建議，每天食用6-11份澱粉類食物，如麵包、穀物、米飯，同時限制所有脂肪和油脂。當時，人們普遍認為碳水化合物--包括精加工的穀物和糖--都是無害的，而且可能通過多種機制預防體重增加、癌症和心血管疾病，引發了「減少膳食脂肪」的熱潮。

結果，美國飲食中，脂肪在總熱量中的佔比，從1970s的42%下降到了今天的34%（略高於規定目標的＜30%），而碳水化合物的比例顯著增加。在此期間，肥胖和糖尿病的發病率大幅上升，自從100年前流感大流行以來，美國首次出現預期壽命的下降。這些趨勢可能存在因果關聯，也可能無關。

儘管沒有明確的證據將脂肪攝入（佔總能量攝入的比例）與飲食相關疾病的流行關聯起來--缺乏高品質、長期試驗聚焦於常量營養素，但最近的風向已經有所轉變，即低碳水化合物、高脂肪飲食模式開始流行起來。

在亞馬遜目前排名前十的暢銷減肥書中，有4本推薦生酮飲食--能量主要來自脂肪。也許，高碳水化合物、低脂飲食，低碳水化合物、高脂飲食可對不同人群產生益處，關鍵問題是如何確定個體的最佳常量營養素比例。

低脂肪、高碳水化合物飲食

肥胖和糖尿病

WHI-DM試驗發現，低脂乾預（20%能量為脂肪）與幅度較小但有統計意義的體重、總脂肪量和體脂百分比下降相關。另外一項針對絕經後女性的隨機對照試驗對比了低脂、高碳水化合物飲食（分別佔20%和65%），高脂、低碳水化合物飲食（分別佔35%和45%），以及富含核桃、高脂、低碳水化合物飲食（分別佔18%、35%和45%）對於減重的效果。

這三種飲食均在12個月時導致體重減輕，低脂飲食組體重下降略多一些。對膳食乾預試驗的薈萃分析表明，在自由膳食的條件下，低脂飲食對於減重是有效的，不過這個薈萃分析是在近期的碳水化合物限制研究之前發表的。

肥胖在糖尿病的發生中佔主導地位，臨床試驗證據表明，低脂飲食對降低糖尿病風險和疾病管理有益。糖尿病預防計劃（DPP）是一項納入3234名有糖尿病風險人群的RCT，主要目的是比較低熱量、低脂飲食以及增加鍛煉，與使用藥物二甲雙胍，使體重至少減少7%帶來的效果。生活方式乾預組，糖尿病發病率降低了58%，二甲雙胍組糖尿病發病率降低了31%。

許多其他試驗和觀察性研究支持高纖維全穀物和纖維補充劑來預防和控制糖尿病。最近一項薈萃分析發現，通常在低脂肪、高碳水化合物飲食中可攝入更多纖維，改善血糖和體重相關指標。

心血管疾病

飲食中常量營養素對心血管疾病風險的影響，爭論已超過40年。生態學研究以及對照試驗支持高脂飲食和CVD或其生物標誌物的相關性。然而，尚未有明確的臨床試驗來針對性驗證這種「飲食-心臟假設」。

WHI-DM並不是為了檢測CVD終點來設計的，但是試驗發現，低脂組的參與者，相比對照組，LDL-C和代謝綜合征評分明顯較低，HDL-C或甘油三酯的指標也沒有不利結果。低脂飲食對CVD的預防效應可能要高於治療。

在一項針對RCT的Meta分析中，每天添加至少3g燕麥β-葡聚糖，可以降低總膽固醇和LDL-C，且對甘油三酯或者HDL-C無不利影響，突出了低脂、穀物為基礎飲食的益處。在另一項RCT的Meta分析中，低脂飲食降低了LDL-C，而低碳水化合物飲食降低了甘油三酯。

癌症

癌症包含了100多種疾病類型和亞型，所以無法進行飲食效應的綜合評估，但有幾項主要試驗提供了有用的證據。在WHI-DM試驗的低脂飲食組中，對整體乳腺癌發病率沒有顯著影響，但是隨訪8.1年發現，ER陽性、PR陰性乳腺癌的發生降低了36%；在基線脂肪攝入量較高（佔總能量＞36.8%）的女性中，隨訪超過11.5年發現，低脂飲食組的乳腺癌整體風險下降了22%。對於這部分女性，總死亡和乳腺癌死亡分別下降了22%和14%。

然而，在另外一項平均隨訪10年的研究中，高危女性接受低脂、高碳水化合物飲食乾預，對浸潤性乳腺癌的發病率沒有顯著影響。在女性營養乾預研究中，分配到低脂飲食組的乳腺癌患者，相對於對照組，5年內癌症複發的風險降低了24%。另外一項針對乳腺癌複發風險極低的患者中，低脂肪、植物性飲食對癌症複發或死亡率沒有影響。

特定類型的脂肪可能會影響攝護腺癌風險。一項臨床試驗發現，ω-3（N-3）脂肪酸，特別是二十二碳六烯酸（DHA）的血液指標較高，與攝護腺癌風險增加有關。既往有研究也得到類似結果，發現亞麻籽補充劑（富含N-3脂肪α-亞麻酸）會導致PSA的升高。但是，這些臨床意義仍然未知，還需要研究來確定是否某些癌症高風險人群需要減少特定脂肪酸的攝入。

高脂、低碳水化合物飲食

限制碳水化合物飲食模式在常量營養素的成分上各有不同，但其特徵上是相對於傳統飲食，碳水化合物的佔比減少，脂肪的佔比增加（≥40%）。新出現的證據表明，生酮飲食--特殊類型的低碳水化合物飲食方案，脂肪佔比通常≥70%，相對於其他限制較少的方案，可能具有獨特的治療效果。

肥胖、2型糖尿病和心血管疾病

最近的系統綜述和薈萃分析發現，對於中短期的體重減輕，限制碳水化合物的飲食往往優於低脂飲食，尤其是在那些包含生酮飲食的試驗中。胰島素敏感的個體似乎對低脂肪或低碳水化合物飲食的反應相似，但是胰島素抵抗、葡萄糖耐受不良或胰島素分泌過多的人群，低碳水化合物、高脂飲食可能帶來更多的減重。

代謝綜合征--包括中心性肥胖、甘油三酯高、HDL-C低、高血壓、葡萄糖耐受不良、脂肪肝和慢性炎症，包含一系列易導致糖尿病和CVD的臨床危險因素。減少膳食碳水化合物，相比低脂飲食可能更有效地改善這些標誌物。

一項為期2年的試驗發現，低碳水化合物飲食組（脂肪佔能量攝入40%）的參與者，相比低脂組（脂肪佔比約30%），減重更多，而且HDL-C和甘油三酯的改善程度更高。隨著限制碳水化合物至生酮水準（＜50g/d），相比低脂、限制熱量的飲食方案，前者的體重、總脂肪和腹部脂肪減少更多。生酮飲食還顯著降低血清甘油三酯、增加HDL-C、降低炎症標誌物和循環飽和脂肪酸濃度，與其他研究中觀察到的代謝益處一致。

最近的一項調查發現，316名1型糖尿病兒童和成人在進行低碳水化合物、高脂飲食超過2年後，報告了顯著的血糖控制，併發症發生率低，以及良好的代謝健康指標。226名2型糖尿病患者，除了二甲雙胍外未服用其他降糖藥物，進行帶有遠程支持的生酮飲食乾預，83%完成了1年乾預，在這組人群中，體重下降了12%，HbA1c下降了1.3%，大多數人的HbA1c＜6.5%。

低碳水化合物飲食通常（但不是一定）飽和脂肪含量高。如下文所述，飽和脂肪與一般人群的心血管和總死亡率直接相關（儘管這種關聯一直存在爭議）。然而，隨著生酮飲食中脂肪酸氧化率更高、新生脂肪減少，飽和脂肪酸和棕櫚油酸（新生脂肪的標誌物）的血液濃度可能會降低，提示糖尿病和CVD的風險也會降低。此外，還需要綜合考慮LDL-C增加（生酮飲食中約有一半人群會發生這種情況），甘油三酯、HDL-C、炎性標誌物和代謝綜合征指標改善等帶來的影響。

癌症

限制碳水化合物限制可能通過降低氧化應激、炎症和涉及代謝激素的細胞信號傳導來預防或治療癌症。包含各種模型的臨床前數據似乎很有希望，包括使用生酮飲食來增強PI3K抑製劑在癌症治療中的有效性。然而，臨床報告主要局限於小病例系列，沒有高品質的隨機對照試驗。

臨床轉化

適度的低碳水化合物飲食僅需要相對簡單的飲食改變，主要集中在用高脂肪食物代替加工過的碳水化合物，同時每日攝入幾份完整的水果，豆類，最低限度加工的穀物。生酮飲食可包括各種富含營養的食物，例如非澱粉類蔬菜，堅果，雞蛋，乳酪，黃油/奶油，魚，肉，油，精選水果。生酮飲食的合理配方需要限制碳水化合物，充足但不高的蛋白質攝入，以及足夠的鈉來抵消酮症的利尿作用以及減少胰島素血症。近期的數據表明，參與者1年內可保持良好依從性並改善生活品質，但是長期安全性尚未得到充分評估。

不同類型膳食脂肪的影響

基於生理學終點的攝食控制研究、長期流行病學研究和隨機試驗的大量文獻已經證明，膳食脂肪的類型對人類健康有強烈影響，而與總脂肪攝入量無關。

肥胖和糖尿病

關於總脂肪攝入的文獻很廣泛，但是探討特定類型脂肪對體重控制作用的研究還較少。一項為期7周的攝食控制研究發現，相對多不飽和脂肪酸，飽和脂肪酸會增加肝臟和內臟脂肪的儲存。一項大型隊列分析發現，當與同熱量碳水化合物比較時，反式飽和脂肪酸攝入量的增加與體重增加呈正相關，但是攝入單不飽和脂肪酸（MUFA）和多不飽和脂肪酸（PUFAs）對體重無影響。目前尚無持續超過1年的RCT來比較不同類型脂肪對體重的作用。

一項大型隊列發現，反式脂肪酸的攝入增加與2型糖尿病存在相關性。一項為期10周的隨機試驗發現，相對於飽和脂肪酸，PUFA可以降低胰島素抵抗的生物標誌物指標。一項大型隊列研究發現，多不飽和脂肪酸/飽和脂肪酸之比與2型糖尿病存在負相關。

心血管疾病

膳食脂肪和CVD的早期證據是基於不同地區發病率和死亡率的比較，以及膳食脂肪對膽固醇水準影響的了解。七國研究發現，飽和脂肪酸的攝入量，而不是總脂肪，與心血管疾病的發病率強相關；儘管存在混雜因素，但這也為理解CVD發生率的地理差異提供了方向。

一項持續數周的攝食控制研究發現，與等熱量的碳水化合物相比，飽和脂肪酸增加血液膽固醇濃度，而PUFA可以降低膽固醇濃度。因此，從1960s開始，預防CVD的飲食建議強調使用PUFA（主要是N-6）來替代飽和脂肪，美國攝入N-6 PUFA在能量中佔比從3%增加到了7%。與此同時，年齡標化後的冠心病死亡率下降了約75%，當然，吸煙率下降和其他預防措施（如他汀類藥物的使用）也導致了這一趨勢。

之後的流行病學研究發現，相比總膽固醇，血脂亞成分可以更好預測CVD，LDL-C和甘油三酯較高提示風險較高，HDL-C較高則提示風險較低。之後的攝食控制研究發現，使用碳水化合物替代飽和脂肪，可以同時降低LDL-C和HDL-C，增加甘油三酯的濃度，提示這種做法對CVD風險幾乎沒有影響或者可能有不良影響。用碳水化合物替代單不飽和脂肪或多不飽和脂肪，會增加LDL-C，對HDL-C或甘油三酯的影響極小。

在一些將CVD作為結局的隨機試驗中，使用PUFA替代飽和脂肪，可以降低CVD風險，而用碳水化合物替代飽和脂肪，則未降低CVD風險。但是，這些研究很小，也是短期研究，還有其他局限性（例如未關注碳水化合物的類型）。長期的前瞻性隊列研究有類似的發現：當與同熱量的飽和脂肪比較時，N-6 PUFAs與CVD風險降低相關。這些流行病學研究也強調了碳水化合物類型的重要性，與飽和脂肪相比，全穀物與較低的CVD風險相關。

到了1990s，N-6和N-3 PUFAs的區別，以及順式和反式之間的區別，得到了廣泛認可。動物實驗發現，N-3脂肪酸可以預防心律失常。流行病學研究發現，攝入N-3脂肪酸[來源於魚類的DHA或EPA，以及植物來源的ALA]，與心臟猝死風險存在非線性的負相關關係。具體而言，攝入鋼彈250mg/d（相當於每周一到兩份魚）的N-3脂肪酸，風險可以降低，但隨後達到平穩期。根據一項大型試驗的初步數據，高劑量的魚油補充劑或許可以降低高甘油三酯血症患者的心血管事件（如心臟病發作和卒中）發生風險，還需要進一步研究來驗證。

膳食中的主要N-6 PUFA、亞油酸，可以衍生成類二十烷酸，後者具有促血栓形成和促炎症作用；而N-3 PUFAs則具有相反的作用。因此有人建議，應該盡量減少較高的N-6脂肪酸的攝入量，以預防CVD和其他慢性炎症相關疾病。然而，這種結論無視代謝途徑中的N-6 PUFA中間體，例如花生四烯酸。

儘管一些動物模型發現，極高的N-6 PUFA攝入會增加炎症指標，但這一效應在人類中尚未得到確證，攝入較高的亞油酸也許還具有抗炎作用。此外，未發現N-6/N-3脂肪酸之比與CVD風險相關性。儘管如此，還是不能排除脂肪亞型或者隻攝入極低碳水化合物可能存在的特殊效應。

多項大型隊列研究發現，反式脂肪酸的攝入與冠心病、其他慢性疾病風險存在直接相關性。通過監管、教育和食品標籤，一些國家的食品中基本上消除了反式脂肪酸。然而，還有一些地區的攝入量仍然很高。

癌症

機制研究表明，N-6和N-3脂肪酸可以增加或降低癌症風險，一些動物研究表明，超出人類日常飲食範圍之外的PUFA攝入可能會增加風險。人類研究中，未發現一致性的結果。由於較長的潛伏期，需要整個生命周期來對特定類型脂肪進行進一步研究。

其他結果

胚胎期以及嬰幼兒期充分攝入N-6和N-3脂肪酸，對神經發育非常重要。孕期攝入魚類（DHA和EPA的主要來源）較少，與早產和兒童認知功能較低具有相關性。在晚年，較低的N-3脂肪酸攝入和較高的反式脂肪酸攝入，與癡呆風險增加有關。

最近的一項前瞻性研究中，126233名男性和女性被隨訪長達32年，每4年評估一次飲食。結果發現，相比於同熱量的碳水化合物，反式脂肪與較高的死亡率存在相關性。MUFA和N-3 PUFA與較低的死亡率具有弱相關性，而N-6 PUFA與較低的死亡率具有強相關性。由於研究期間飽和脂肪和反式脂肪酸的攝入減少，結果顯示總脂肪攝入量與死亡率呈負相關。

結論

在肥胖治療和慢性疾病預防中，碳水化合物與脂肪的最佳比例，幾十年來一直是爭論的話題。不幸的是，目前營養學研究還不足以解決重要的爭議領域。這一領域的科學成果也不夠清晰：大量營養素膳食研究時間太短、規模太小，無法區分暫時和長期影響；許多行為學試驗的治療組間無法產生有意義的差異；觀察性研究會受到混雜的影響。未來應該優先對關鍵爭議進行高品質的研究。

目前的關鍵爭議

1. 不同碳水化合物/脂肪比例的飲食對身體成分的影響（脂肪/肌肉組織比例），與總能量攝入有關嗎？

2. 生酮飲食相比中度限制碳水化合物飲食，能提供更多的代謝益處嗎？可以幫助預防或治療心臟代謝性疾病嗎？

3. 在極低碳水化合物飲食的情況下，特定脂肪酸（飽和脂肪酸、單不飽和脂肪酸、多不飽和脂肪酸）的最佳量是多少？

4. 飲食中脂肪與碳水化合物比例不同的人群，LDL-C、HDL-C和甘油三酯含量、以及脂蛋白顆粒大小，對心血管疾病的相對重要性是怎樣的？其他生物標誌物具有同等或更重要的意義嗎？

5. 在整個生命周期中，膳食脂肪的量和類型對神經退行性疾病、肺部疾病和其他尚未得到充分研究的疾病，有何影響？

6. 在最佳的乾預條件下（最大限度提高飲食依從性），不同碳水化合物/脂肪比例的飲食對慢性病預防和治療有何長期影響？

7. 哪些行為和環境乾預措施可以最大限度地提高長期飲食依從性？

8. 哪些遺傳和表型因素能預測碳水化合物/脂肪比例不同的飲食的長期影響？

文獻來源：Dietary fat: From foe to friend? Science. 2018; 362(6416):764-70.

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