痛風科普：減少尿酸生成，你可以有這些選擇……

黃嘌呤氧化酶是嘌呤合成路徑所需的關鍵酶，抑製黃嘌呤氧化酶的活性，就能抑製嘌呤向尿酸的轉化，從而減少尿酸的生成，降低血尿酸水準。雖然8成以上的高尿酸血症患者存在尿酸排泄方面的障礙，但在國外的痛風指南中，抑製尿酸合成的黃嘌呤氧化酶抑製藥，被推薦為首選的降尿酸藥物。在國內，苯溴馬隆（尿酸促排葯）是目前處方量最大的降尿酸藥物，不過，隨著非布司他的普及，抑製尿酸生成的藥物逐漸成為了主流。

1、別嘌醇

別嘌醇的基本藥理作用是競爭性抑製黃嘌呤氧化酶，阻斷次黃嘌呤和黃嘌呤轉化為尿酸，減少尿酸生成。別嘌醇還具有改善血管內皮細胞功能的作用，但這一作用並非僅通過降尿酸實現的，而是同時抑製黃嘌呤氧化酶，降低血管內皮氧化強度的結果。別嘌醇和嘌呤在結構上高度相似，因此別嘌醇除了參與嘌呤分解代謝的調節外，還參與嘌呤其他代謝的調節，這些作用，可能就是別嘌醇不良反應的基礎。

別嘌醇對黃嘌呤脫氫酶的親和力較弱，因此需要重複大劑量給葯以維持作用。一般初始劑量為50到100毫克，每日1次。每2到5周漸增劑量，至300毫克每日1次或100毫克每日3次，最多可用至800毫克每天（歐洲痛風指南推薦）。雖然目前別嘌醇的劑量傾向於超過常規劑量，但當每日400毫克仍不能將血尿酸濃度降至目標水準時，應尋找並糾正導致高尿酸血症的其他原因。

別嘌醇主要通過腎臟排泄，因此，合併腎功能不全的痛風患者，應根據腎小球濾過率給葯。別嘌醇常見的不良反應包括皮疹、胃腸道不適等。歐洲指南建議，一旦出現別嘌醇相關的不良反應，應立即停葯。別嘌醇嚴重的過敏反應（AHS）少見但可致命，AHS的發生，和別嘌醇的初始使用劑量、腎功能不全、使用利尿劑、HLA-B5801基因等有關。我國台灣地區的痛風指南提出，AHS的平均出現時間為開始服藥後47天，因此，首次開始服用別嘌醇時，一個月後再開始逐漸加量，可以儘可能地減少AHS的風險和嚴重程度。

2、非布司他

和別嘌醇相比，非布司他是一種新型的選擇性黃嘌呤氧化酶抑製劑，具有非嘌呤的分子結構，能通過非競爭機制和黃嘌呤氧化酶結合，對後者的的抑製更具有特異性，因此較小劑量就能發揮強大的黃嘌呤氧化酶抑製作用，療效可能優於別嘌醇（研究表明，非布司他40毫克每天的降尿酸效果不劣於別嘌醇300毫克每天），而且不良反應比別嘌醇小。

非布司他的常用劑量是40到120毫克每天，按照我國的國民體重，40毫克每天的劑量已經能夠使大部分患者的血尿酸值達標。此外，非布司他的藥效不受食物和胃酸的影響，可在任何時候服用。至於是選擇每日一次服用還是每日分二次服用，則可根據患者自身的病情來決定。總的來說，不論是哪種類型的降尿酸藥物，多建議在早上或上午服用，如此可以方便大量飲水，以降低尿酸性腎結石的發生風險。

非布司他是雙通道排泄藥物，不完全依賴腎臟排出，因此對輕中度腎功能不全的痛風患者是安全和有效的，尤其適用於對別嘌醇過敏或效果不佳的痛風患者。非布司他的不良反應主要有肝功能異常和潛在的心血管風險，對於年老以及合併肝損和（或）心血管疾病的痛風患者，需要謹慎使用。更多非布司他的相關用法，可參閱我們之前的系列文章。

3、托匹司他和BCX4208

托匹司他也是一種特異性的黃嘌呤氧化酶抑製藥，其抑製作用具有高度選擇性，對嘌呤、嘧啶正常代謝過程中的其他酶沒有抑製作用。更重要的是，該葯幾乎100%通過肝臟和膽汁代謝，不經過腎臟排泄，因此特別合適合併腎功能不全的痛風患者，初步的研究結果顯示，托匹司他常規劑量的療效優於別嘌醇。目前，托匹司他僅在日本有售。

BCX4208是一種全新的抑製尿酸合成的藥物（尚未用於臨床)，它的降尿酸作用不是通過抑製黃嘌呤氧化酶來實現，而是通過抑製黃嘌呤氧化酶上遊的相關酶來抑製尿酸的合成。也就是說，BCX4208可以減少黃嘌呤和次黃嘌呤的生成，當它和非布司他等黃嘌呤氧化酶抑製藥合用時，可以同時在前後兩個關鍵位置抑製尿酸的生成，從而發揮強大的降尿酸作用，極大地提高了尿酸的達標率。

小結一下：在實際臨床中，不論是哪種類型的高尿酸血症（生成增多或排泄減少），應用抑製尿酸合成的藥物似乎都能見效，大多數的痛風患者也沒有對自己的高尿酸血症進行分型。但日本指南明確指出，尿酸排泄能力低下的痛風患者，使用抑製尿酸合成的藥物時，容易增加藥物的血中濃度，其蓄積可能會促進副作用的發生。因此，為了減少副作用，對於尿酸排泄減少的患者，如果沒有禁忌症，原則上建議處方促進尿酸排泄的藥物。