糖皮質激素誘發的高血糖，值得思考的幾個臨床問題

導讀

糖皮質激素經常被用於炎症和自身免疫性疾病患者。而半合成糖皮質激素潑尼松龍是最常見的處方藥物。早期研究發現糖皮質激素治療可增加血糖濃度，由腎上腺糖皮質激素引起的高血糖雖與1型或2型糖尿病不一樣，並不是終身性疾病，但也不能聽之任之，由於時間長，也可以因高血糖而產生併發症。本文將對臨床遇到的糖皮質激素誘發的高血糖問題進行討論。

短期處方中度至高劑量的糖皮質激素用於治療包括肺部、胃腸道、神經系統、關節、腎臟和皮膚在內的一系列炎症性疾病的加重。糖皮質激素可導致糖尿病患者血糖水準的增加，已知的糖尿病住院患者中，較長時間的糖皮質激素治療、C-反應蛋白升高和高齡與高血糖症的較高流行率和/或更嚴重相關。腹部肥胖和糖尿病家族史也與糖皮質激素誘導的高血糖症的發病率增加有關。不過，50%-70%的不伴有糖尿病的住院患者也應留意高糖皮質激素劑量也會導致高血糖的發生。

中高劑量糖皮質激素治療

糖皮質激素最常用的處方是半合成製劑潑尼松龍，它通常以單次清晨給葯。潑尼松龍治療通常有兩種主要模式：一種是以中高劑量的短期處方來治療急性炎症性疾病，如阻塞性肺病惡化，通常在醫院中；另外一種是長期低劑量（通常少於10mg/天）來減輕減輕慢性炎症性疾病的進展。類似的糖皮質激素劑量也用於預防實體器官移植後的排斥反應和需要糖皮質激素替代治療的患者。

問題1：急性潑尼松龍治療中治療高血糖很重要嗎？

在住院患者中，高血糖治療的主要目是防止急性疾病或外科手術治療或恢復期間繼發於血糖升高的任何發病率和死亡率的增加。很少有直接證據表明，治療潑尼松龍引起的高血糖降低患者發病率或死亡率。在用潑尼松龍治療的肺炎患者中，葡萄糖濃度的差異與臨床穩定性的時間不相關。不過，糖皮質激素是住院患者新發高血糖症的常見原因，並且新發的高血糖症相較於慢性高血糖症與患者死亡風險更高相關。此外，有證據表明，治療住院患者的高血糖可降低其他臨床疾病的發病率。

對接受潑尼松龍治療的非糖尿病住院患者的連續血糖監測顯示，雖然許多患者治療時葡萄糖增加到10mmol/L以上，但通常僅停留在該閾值以上幾個小時，這些患者的平均葡萄糖為7.7mmol/L。雖然存在短期高血糖症可能增加發病率和死亡率的可能機制，如引起內皮功能障礙和氧化應激，但缺乏關於主要臨床終點的數據。目前的指南建議，所有處方糖皮質激素的住院患者應至少每48h監測高血糖的發生，並及時進行高血糖治療。

問題2：如何應對急性潑尼松龍引起的高血糖？

由於住院患者降糖治療的目的是快速控制血糖升高以改善患者預後，因此，內分泌學會相關臨床實踐指南建議，如果有嚴重或持續的高血糖症時，醫院內糖皮質激素誘發的高血糖應通過皮下注射基礎-餐時胰島素或持續胰島素輸注治療。由於起效快、劑量彈性大、缺乏劑量上限等優點，因此皮下注射基礎-餐時胰島素是治療糖皮質激素所致急性高血糖症的良好選擇。

在醫院環境中使用其他低血糖藥物治療糖皮質激素誘發高血糖症的數據有限。建議在開始胰島素治療時停止其他降糖藥物，不過這個決定應該個性化。

問題3：醫院內治療潑尼松龍引起的高血糖應該用什麼胰島素劑量？

內分泌學會相關臨床實踐指南建議，糖皮質激素誘發高血糖的住院患者胰島素起始劑量為每天0.3-0.5U/kg。也有指南建議基於患者體重和潑尼松龍劑量採用每日一次中性魚精蛋白胰島素治療（isophane）。潑尼松龍劑量每增加10mg，每日胰島素劑量增加0.1U/kg，最高可達0.4U/kg。不過，這些建議的證據是有限的。我們建議旨在快速控制血糖的住院患者，大多數以前沒有使用過胰島素的患者可以每日0.5U/kg起始。低血糖風險增加的患者應以較低的每日胰島素劑量開始，例如0.3-0.4U/kg。對於最初未達標的糖皮質激素誘發的高血糖患者，需要比其他臨床情況更大的胰島素劑量增加。

對於潑尼松龍誘發高血糖的住院患者，當潑尼松龍劑量逐漸減少或停止時應減少胰島素劑量以預防低血糖的發生。如果大劑量潑尼松龍突然停葯並且假定血糖控制先前良好，則應建議患者在開始使用潑尼松龍之前恢復正常治療。雖然缺乏支持性證據，但是建議潑尼松龍劑量的減少應當與胰島素劑量成比例減少。

問題4：高劑量潑尼松龍致高血糖門診患者如何處理？

如何管理高劑量潑尼松龍致高糖的門診患者的證據有限。不過，如果處方胰島素，實際上每天一次魚精蛋白鋅胰島素早晨給葯相較於每天多次注射胰島素更容易讓患者接受。考慮到社區治療嚴重低血糖症可能不如醫院及時，建議以較低的每日0.3-0.4U/kg的劑量起始。

慢性低劑量糖皮質激素治療

最近的研究報告指出，英國和美國普通人群中長期口服糖皮質激素的患病率為0.75-1.2%。在臨床實踐中，糖皮質激素（通常是潑尼松龍），最常用於阻塞性肺病和炎症性風濕病患者。但也廣泛適用於其他慢性炎症性疾病，包括胃腸道疾病、皮膚病、神經系統和腎臟疾病。糖皮質激素的使用隨著年齡的增加而增加，在＞60歲的成年人中處方長期糖皮質激素的比例為2.5%。因此，大量伴有糖尿病危險因素的成年人（老年和炎症性疾病）處方慢性糖皮質激素治療。

問題1：長期應用糖皮質激素患者如何篩查糖尿病？

在一般社區空腹血糖中，口服葡萄糖耐量試驗和HbA1c被認為是合適的2型糖尿病篩查試驗。不過，由於潑尼松龍主要增加餐後血糖，空腹血糖對這類患者的糖尿病診斷敏感性較低。平均HbA1c對於長期應用糖皮質激素患者糖尿病篩查敏感性同樣較低。而口服葡萄糖耐量試驗期間的兩小時血糖濃度比空腹葡萄糖或HbA1c更能確定長期服用潑尼松龍患者糖尿病患病情況。一些研究人員建議，下午晚些時候的隨機血糖可用來篩查長期服用潑尼松龍患者的糖尿病。然而，需要研究來證明這種方法的優越性。

問題2：應如何治療潑尼松龍引起的糖尿病？

很少有研究告知如何治療慢性低劑量糖皮質激素治療患者的高血糖問題。胰島素始終是一種潛在的治療方法，但在本節中將不會進一步討論。許多研究調查其他降糖藥物治療這類糖尿病的有效性（表1）。理想的治療方法會提高患者胰島素敏感性，餐後高血糖得到靶向治療且不會加重潑尼松龍的不良藥物反應，如體重增加和骨折風險。此外，不增加這些基線時心血管風險較高人群的心血管事件。前瞻性隨機對照試驗證據支持二甲雙胍治療潑尼松龍引起的糖尿病的有效性且不加重潑尼松龍的潛在副作用，是長期接受小劑量潑尼松龍治療的門診患者的一線治療選擇。

表1 潑尼松龍和各類降糖藥物對體重、骨折和心血管風險的影響

GLP-1=胰高血糖素樣肽-1；DPP-4=二肽基肽酶-4；SGLT2=鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2；*在不同的患者中可能有所不同；↑=增加；? =不改變；↓=降低

醫脈通編譯自：Radhakutty A,Burt MG.Eur J Endocrinol 2018 Oct 1;179(4):R207-R218.MANAGEMENT OF ENDOCRINE DISEASE: Critical review of the evidence underlying management of glucocorticoid-induced hyperglycaemia.