史上最全的肺癌靶向藥物介紹—抗癌管家

抗癌管家提示：對於肺癌，預防是最關鍵的，禁煙戒煙刻不容緩。但是對於那些已經患癌的病人來說，治療是迫在眉睫的事情。上周我們分享了肺癌的免疫治療藥物，這周我們將繼續分享靶向藥物給患者帶來的「福音」。

前沿 |【史上最全梳理】肺癌的免疫治療藥物

什麼是靶向治療？

腫瘤細胞的無限增殖是惡性腫瘤最主要的破壞力，而靶向治療就是巧妙地尋找到導致腫瘤無限增殖的發動機即突變的基因，通過靶向藥物破壞這些特異的發動源從而很好地控制腫瘤生長。這與傳統化療無論好壞全都殺傷的風格截然不同。

首先，針對腫瘤血管生成的靶向藥物，這部分藥物無需進行基因檢測突變，並且這些藥物主要是配合化療聯合使用。包括：

（一）針對VEGF的靶向藥物

VEGF是人血管內皮細胞生長因子的簡稱。VEGF突變會導致新血管的生成，腫瘤的生長和擴散都是靠新血管來實現的。抗VEGF抗體能夠阻斷新血管的生長，從而遏製腫瘤的生長和擴散。

突變情況：VEGF在正常肺組織的陽性表達率為20％，在肺癌中陽性表達率為74％，兩者之間差異顯著。

靶向藥物：對於有VEGF突變的肺癌患者，可選的靶向藥物有貝伐單抗、雷莫蘆單抗、尼達尼布。

（1）貝伐單抗（Bevacizumab，商品名Avastin)

▲ 貝伐單抗（Bevacizumab，商品名Avastin）

貝伐單抗2006年被FDA批準用於不可切除的、局部晚期、複發或轉移性、非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）的一線治療。給藥方式為靜脈注射，每2?3周一次。

試驗內容：該批準是基於一項隨機、多中心Ⅲ期臨床試驗（ECOG）結果，一共有878名未經化療的IIIB-IV期和複發性非鱗型NSCLC患者參與研究，歡迎大家搜索 抗癌管家互助群，加入抗癌管家互助群和大家多交流。患者被隨機分為卡鉑+紫杉醇治療（CP）組和貝伐單抗+卡鉑+紫杉醇治療（BV+CP）組，旨在評估兩組患者的治療療效。

給藥方案：貝伐單抗15mg/kg，以21天為一個治療周期，共治療6個周期，如病情惡化或不能耐受毒副反應則終止治療。主要研究終點是總生存率(OS)。

療效：結果發現，BV+CP方案組與CP組中位OS為12.3個月和10.3個月，中位無進展生存期(PFS)為6.2個月vs 4.5個月，1年和2年的生存率分別為51% vs 44%和23% vs 15%。由此可見，貝伐單抗聯合標準雙化療方案治療NSCLC可取得重大的臨床獲益。

安全性：貝伐單抗也增加了治療相關死亡的風險(貝伐單抗組為12 例，標準雙化療組為2例)。

但總體來說，貝伐單抗是可以作為NSCLC患者的一線治療方案的。

（2）雷莫蘆單抗（Ramucirumab，商品名：Cyramza）

▲ 雷莫蘆單抗（Ramucirumab，商品名：Cyramza）

雷莫蘆單抗是 VEGF受體2拮抗劑，能夠阻止VEGF受體2的激活，抑製血管生成。2014年12月雷莫蘆單抗被FDA批準用於既往經含鉑化療治療後病情惡化的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的治療。

試驗內容：該批準是基於一項3期隨機試驗（REVEL），1253名先前有過鉑類化療後疾病惡化的肺癌患者參與了該項臨床研究，患者被隨機分為雷莫蘆單抗+多西多賽聯合治療組或多西多賽單葯治療組，旨在評估兩組患者的治療療效。

給藥方案：雷莫蘆單抗靜脈輸注，當疾病出現惡化或發生無法耐受副作用時停止治療，主要終點是檢測OS。

療效：結果顯示，與多西他賽單葯治療相比，雷莫蘆單抗+多西他賽治療組患者的中位OS有所改善（9.1個月vs 10.5個月）。

安全性：雷莫蘆單抗+多西多賽組最常見的副作用是嗜中性白血球減少、疲勞及口腔炎症。另外，Cyramza還可引起嚴重出血、血栓、血壓升高及可能損傷創面的癒合。

（3）尼達尼布（nintedanib，商品名：Vargatef）

▲ 尼達尼布（nintedanib，商品名：Vargatef）

尼達尼布是三聯血管激酶抑製劑，可同時阻斷VEGFR、PDGFR以及FGFR的信號轉導通路。

2014年，EMA批準尼達尼布聯合多西紫杉醇用於一線化療後局部晚期或轉移性複發性NSCLC患者的治療。

試驗內容：該批準是基於一項隨機、雙盲、III期臨床試驗 LUME-Lung 1的結果，一共有1,314 名一線治療後局部晚期或轉移性NSCLC患者參與研究，患者隨機接受尼達尼布+多西他賽聯合治療（n=655）或者多西他賽單葯（n=659）治療，旨在評估兩組患者的治療療效。主要研究終點是OS。

給藥方案：尼達尼布 200 mg每日給葯兩次，多西他賽 75mg/m2 每日給葯一次，治療時間為3周。

療效：結果發現，與多西他賽單葯治療相比，尼達尼布+多西他賽聯合治療可使一線化療後晚期腺癌患者的中位OS從 10.3個月延長一年以上（ 12.6個月）。

安全性：研究發現，尼達尼布不會影響患者的生活品質，接受尼達尼布+多西他賽聯合治療的患者最常見的不良反應是胃腸道副反應以及肝酶水準升高，但是這些反應都是可控的。

肺癌有很多特定的基因突變，與癌細胞的發生髮展密切相關，針對這些基因突變的靶向藥物，則可以遏製腫瘤細胞，達到控制這些腫瘤的目的。

（二）針對特定基因突變的靶向藥物

目前針對特定的基因突變的藥物也包括兩大類，一類是可作為一線用藥選擇的基因突變靶向藥物。另一類是尚未獲批該適應症的靶向藥物。

1.可作為一線用藥選擇的靶向藥物

EGFR基因突變

EGFR是表皮生長因子受體的簡稱，它可以幫助細胞生長和分裂。某些非小細胞肺癌細胞表面有太多的表皮生長因子受體，會增加細胞的生長速度。

突變情況：EGFR突變在肺腺癌中頻率較高，亞裔非吸煙者在40%左右，非亞裔為10-20%，而肺鱗癌中EGFR突變很少。EGFR基因突變90%以上都發生在19號外顯子缺失和21號外顯子L858R突變。

靶向藥物：EGFR中19號外顯子缺失和21號外顯子L858R突變可以用第一代EGFR靶向藥物厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼。這兩種突變以外的突變可以用一代藥物阿法替尼、奧希替尼、Rociletinib進行治療。

（1）厄洛替尼

▲ 厄洛替尼

厄洛替尼是一種小分子化合物，可抑製EGFR信號轉導途徑，從而抑製腫瘤生長。2013年5月，FDA批準厄洛替尼用於有EGFR第19個外顯子缺失突變或第21個外顯子（L858R）置換突變的轉移性NSCLC的一線治療。給藥方式為每天1片，於進食前至少1小時或進食後2小時口服，直至疾病惡化或出現不可接耐受的毒性反應。

試驗內容：該批準是基於一項隨機、多中心、開放的3期臨床試驗（EURTAC）的研究結果，該試驗有174名被診斷出有EGFR第19個外顯子缺失突變或L858R置換突變的患者參與，研究旨在比較厄洛替尼與含鉑藥物雙重化療治療轉移性NSCLC的療效。主要研究終點是無進展生存期（PFS），次要終點包括總生存期（OS）和客觀緩解率（ORR）。

給藥方案：患者以1:1隨機被分配到接受口服厄洛替尼150mg/天的治療組和含鉑藥物雙重化療的治療組。

療效：厄洛替尼治療組中位PFS為10.4個月，而含鉑藥物雙重化療治療組中位PFS為5.2個月；厄洛替尼治療組中位OS為22.9個月，含鉑藥物雙重化療治療組中位OS為19.5個月；厄洛替尼治療組ORR為65%，含鉑藥物雙重化療治療組ORR為16%。這說明厄洛替尼將患者的無進展生存期延長了近1倍的時間。

安全性：厄洛替尼治療組不良反應最常見的（≥30%）是皮疹、腹瀉、全身無力、咳嗽、呼吸困難、食慾減退；常見（≥5%）3-4級不良反應為皮疹、腹瀉。

（2） 吉非替尼

▲ 吉非替尼

吉非替尼也是一種EGFR激酶抑製劑，它能阻斷腫瘤細胞的生長。2015年被FDA批準用於有EGFR基因突變（外顯子 19 缺失或外顯子 21 L858R 替代突變）的轉移性NSCLC患者的一線治療。

試驗內容：該批準是基於一項多中心、單組的臨床試驗結果。一共有106 名既往未接受治療有EGFR 突變的轉移性 NSCLC 患者參與研究。主要研究終點是客觀緩解率ORR或治療後腫瘤完全及部分縮小或消失的患者比例。

給藥方案：受試者每天接受 250 mg 劑量的吉非替尼治療。

療效：大約有50%的患者腫瘤出現縮小，並持續了平均6個月。EGFR 19號外顯子缺失和21 號外顯子L858R 替代突變的患者緩解率相似。這些結果也得到了另一項臨床試驗回顧性分析結果的支持。在186 名有 EGFR 突變的轉移性 NSCLC 患者中，隨機分配接受吉非替尼治療的患者比卡鉑 / 紫杉醇治療的患者有更好的無進展生存期。

安全性：吉非替尼的嚴重不良反應包括間質性肺病、肝損傷、胃腸道穿孔、嚴重腹瀉、眼部病變等。最常見不良反應包括腹瀉和皮膚反應(皮疹、痤瘡、皮乾和瘙癢等)。

（3）埃克替尼

▲ 埃克替尼

埃克替尼（Icotinib）是一種高效特異性的EGFR酪氨酸激酶抑製劑，由我國浙江貝達葯業開發，2011年在我國上市，用於治療既往接受過至少1個化療方案失敗後局部晚期或轉移的NSCLC患者。給藥方式為口服。

實驗內容：埃克替尼在我國的上市是基於一項隨機、多中心3期臨床試驗ICOGEN的研究結果。一共有400名既往接受過一個或兩個化療的局部晚期或轉移性NSCLC患者參與研究，，旨在評價埃克替尼對比吉非替尼治療患者的療效和安全性。

給藥方案：患者按1：1隨機接受埃克替尼片125mg每天三次或吉非替尼250mg每天一次給葯

療效：結果顯示，埃克替尼組患者的無進展生存期PFS較吉非替尼組延長約1/3（4.6個月vs 3.4個月）

安全性：總體不良反應發生率（61% vs 70%，）及腹瀉發生率（19% vs 28%）均明顯低於吉非替尼組。這說明埃克替尼的療效和安全性與吉非替尼相當甚至更優。

以上3種靶向藥物是針對EGFR19號外顯子或者21號外顯子突變的NSCLC患者，但是其他位點突變（比如L861Q，G719X，S768I等）的患者效果有限，這時候可以考慮用二代阿法替尼進行治療。

（4）阿法替尼

▲ 阿法替尼

阿法替尼是一種阻斷EGFR信號的藥物。2013年，被FDA批準用於有EGFR基因突變的轉移性NSCLC患者一線治療。給藥方式為：每天一片，口服。

試驗內容：該批準是基於一項隨機、大規模、開放標記的3期臨床試驗LUX-Lung 3的結果。研究納入了345名Ⅲb/IV期患者，患者被2：1分為阿法替尼組和培美曲塞聯合順鉑化療組，研究旨在比較阿法替尼和培美曲塞/順鉑化療效果。

給藥方案：阿法替尼劑量為40mg QD po, 培美曲塞聯合順鉑化療劑量為培美曲塞500 mg/m2 ，順鉑劑量為75 mg/m2 q21d 6周期。主要研究終點是無進展生存期PFS。

療效：結果發現，阿法替尼治療的患者PFS達到了一年（中位PFS為11.1個月），而接受培美曲塞/順鉑的患者為6.9個月。此外，有EGFR突變的NSCLC患者PFS為13.6個月，遠遠超過了一年，而對照組患者則為 6.9個月。

安全性：阿法替尼治療組中最常見的3級不良事件是腹瀉（95%）、皮疹（62%）和甲溝炎（57%）。

如果患者對一代藥物產生耐葯，研究者發現了腫瘤細胞可能產生一種新的耐葯突變，即T790M突變，突變頻率為50%-60%。此時，可以考慮使用用奧希替尼（Tagrisso，osimertinib）和Rociletinib進行治療。

（5）奧希替尼（Tagrisso，osimertinib）

▲ 奧希替尼（Tagrisso，osimertinib）

2015年11月，奧希替尼已通過FDA的加速批準，獲準用於經EGFR-TKI治療後，病情發生進展的轉移性EGFR T790M突變陽性的非小細胞肺癌患者。奧希替尼在日本已經獲批。

試驗內容：最新的3期臨床試驗AURA3納入了419名接受EGFR酪氨酸激酶抑製劑（TKI）治療後再次進展後，伴有EGFR T790M突變陽性的局部晚期或者轉移性非小細胞肺癌患者，患者被隨機分為含鉑雙化療組和奧希替尼治療組，旨在評價兩組患者的療效和安全性。主要研究終點為PFS，次要終點包括OS、ORR等。

給藥方案：奧希替尼80mg，每日一次。

效果：結果顯示，與含鉑雙化療方案相比，奧希替尼能顯著提高患者的PFS（10.1個月vs 4.4個月）。在治療前存在腦轉移的患者中，接受奧希替尼治療的腦轉移患者PFS與含鉑雙化療組相比也有顯著提高。

安全性：接受奧希替尼治療的患者只有6%有3級及以上藥物相關不良反應，而接受含鉑雙葯化療的患者為34%。奧希替尼治療組的患者中，最常見的藥物相關不良反應為腹瀉。

（6）Rociletinib

▲ Rociletinib分子式

Rociletinib是第三代EGFR抑製劑，2015年11月FDA要求Clovis（Rociletinib研發公司）對同年發表的初步研究結果療效再次進行確認，結果顯示療效穩定性欠佳。FDA抗癌藥專家委員會以12：1反對Rociletinib的上市申請，主要理由有三個：Rociletinib的療效低於此前說的53%，劑量提升缺乏研究支持，不良反應嚴重。並要求Clovis必須完成關鍵的TIGER-3期研究之後才能再次提交rociletinib 的上市申請。目前還沒有再次提交的報導。

如果患者又對奧希替尼耐葯，這可能又是因為患者體內又有了新的突變，即EGFR C797S突變，或者HER2或者c-MET擴增等突變。如果C797S突變和T790M突變在同一條染色體的話，目前沒有相對應的靶向藥物；但如果C797S和T790M在不同的染色體上，就可以繼續用一代和三代靶向藥物聯合進行治療。

ALK基因融合突變

ALK是間變性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphoma kinase，ALK）的簡稱，ALK基因融合是非小細胞肺癌中的致癌驅動突變。

融合情況：ALK基因融合常見的是20號外顯子與EML4發生融合，ALK基因融合的發生頻率為3%-7%，臨床上常見於不吸煙的年輕腺癌患者。

靶向藥物：有ALK基因融合的患者可以用克唑替尼進行治療。

（1）克唑替尼（Crizotinib，商品名Xalkori）

▲ 克唑替尼（Crizotinib，商品名Xalkori）

克唑替尼是抑製Met/ALK/ROS的ATP競爭性的多靶點蛋白激酶抑製劑，具有ALK、ROS1和C-MET三個靶點。2011年，FDA批準克唑替尼用於ALK陽性轉移性NSCLC患者的治療。

試驗內容：此次批準是基於一項多中心開放性隨機臨床試驗。該研究納入了347例接受以鉑為基礎的化療後出現進展的ALK陽性轉移性NSCLC患者。這些患者隨機分為克唑替尼治療組或化療組。

給藥方式：給藥方式為膠囊劑型，250 mg/次，2次/日，單獨或與食物同服。

療效：克唑替尼組PFS顯著高於化療組（7.7個月vs 3.0個月），前者風險下降了51%，客觀應答率也顯著高於化療組（65% vs 20%）。中位應答時間分別為7.4個月和5.6個月。兩組總生存率相似。

安全性：與克唑替尼治療相關的常見不良反應（≥25%）有噁心、腹瀉、嘔吐、視覺障礙、便秘、水腫、轉氨酶升高和疲乏。

對克唑替尼產生耐葯的患者可以考慮使用色瑞替尼、艾樂替尼、Brigatinib和X-396進行治療。

（2）色瑞替尼（ceritinib，商品名Zykadia）

▲ 色瑞替尼（ceritinib，商品名Zykadia）

色瑞替尼是一種口服、選擇性的ALK抑製劑，靶點包括：ALK, IGF-1R, InsR和ROS1，其中對ALK活性最好。2014年獲FDA批準用於經克唑替尼治療後病情惡化或對克唑替尼耐葯的ALK陽性轉移性NSCLC患者的治療。

試驗內容：該批準是基於一項在163名經克唑替尼治療後病情惡化或對克唑替尼耐葯的ALK陽性NSCLC患者的臨床試驗數據。

給藥方式：750mg 口服，1次/日，空腹服用（勿在餐後2小時內服用）。

效果：結果顯示，54.6%的患者對色瑞替尼有響應，平均響應持續時間為7.4個月。2017年2月FDA又基於ASCEND-4的3期臨床試驗批準色瑞替尼優先評審權，以審查色瑞替尼是否能成為ALK陽性轉移性NSCLC患者的一線治療方案。

（3）艾樂替尼（Alecensa，商品名Alectinib）

▲ 艾樂替尼（Alecensa，商品名Alectinib）

艾樂替尼是一種靶向ALK和RET的酪氨酸激酶抑製劑。2016年被FDA批準用於治療經克唑替尼治療後惡化或不對其耐受的晚期ALK陽性的NSCLC患者。

療效：該批準是基於兩個研究。一個研究是艾樂替尼一天用兩次葯，結果38%的患者肺腫瘤縮小，並且療效持續了平均7個半月。第二個研究中44%的患者腫瘤縮小了，並且持續了平均11個月左右。兩項研究中61%的患者腦部腫瘤縮小或消失，並且療效平均持續了9個月的時間。

（4）Brigatinib

▲ Brigatinib 分子式

Brigatinib是一種新型的ALK和EGFR雙重抑製劑，可強效抑製ALK的L1196M突變和EGFR的T790M突變。基於一項1/2期臨床試驗和關鍵性的2期ALTA2（NCT02094573）試驗結果，FDA授予Brigatinib優先審批資格，用於治療對克唑替尼耐葯或者不耐受的轉移性ALK陽性的NSCLC患者。

1/2期臨床試驗

試驗內容：1/2期臨床試驗(NCT01449461)入組了79名晚期ALK重排的NSCLC患者

效果：結果顯示，大部分既往接受過克唑替尼治療的ALK陽性NSCLC患者的腫瘤都對Brigatinib有反應，客觀緩解率為74%，中位PFS為13.2個月。而且，對克唑替尼耐葯的患者的腦轉移瘤總緩解率也達到了53%。

安全性：Brigatinib治療後48小時內，有8%的患者出現了早發性肺部不良反應。

ALTA2臨床試驗

試驗內容：克唑替尼治療後疾病進展的NSCLC患者隨機接受兩種不同方案的brigatinib治療，包括brigatinib 90mg，一天一次（A組）和brigatinib 90mg，一天一次，一周後再行brigatinib 180mg，一天一次治療（B組）。

療效：結果顯示，B組患者經確認的客觀應答率為54%；中位PFS超過12.9個月。另外，在發生腦轉移的亞組患者中，經確認的應答率為67%。

安全性：最常見的治療相關不良反應（≥常見的治）包括噁心（40%）、腹瀉（38%）、咳嗽（34%）、血肌酸激酶升高（30%）、頭痛（27%）、疲勞（27%）。3級以上（≥以上不良反應包括血肌酸激酶升高（9%）、高血壓（6%）、肺炎（5%）。

最近Nature發表的一項動物模型研究發現，Brigatinib 如果和EGFR單抗聯合使用，能克服C797S這個突變導致的第三代靶向葯AZD9291的耐葯問題。我們將繼續關注進一步臨床試驗的數據。

（5）X-396

▲ X-396分子式

X-396屬於第二代的ALK抑製劑，用於治療有ALK突變的肺癌患者，在I/II期研究中X-396顯示出了較好的療效和安全性，目前X-396的III期臨床研究正在展開，隨著更大規模臨床研究的開展，X-396將有望成為更具市場潛力的治療ALK陽性非小細胞肺癌的靶向藥物。

（6）勞拉替尼

勞拉替尼是靶向ALK的第三代藥物，可抑製克唑替尼耐葯的9種突變，具有較強的血腦屏障透過能力，入腦效果較強，特別適合對其他ALK耐葯的晚期NSCLC患者。

2016年6月， ASCO公布了該葯的I/II期臨床研究數據：

試驗內容：入組的54例患者有41例為ALK陽性的NSCLC患者，12例為ROS陽性的NSCLC患者，其中39例NSCLC患者有腦轉移。

給藥方案：給藥方案為每日1次100mg。

療效：患者的總應答率為46%，3例實現完全應答，16例實現部分應答，中位PFS為11.4個月，另外還顯示出縮小轉移性的腦部腫瘤體積的效果。

ROS1基因突變

ROS1是 c-ros肉瘤致癌因子-受體酪氨酸激酶(ROS proto-oncogene 1 , receptor tyrosine kinase)的簡稱，ROS1是細胞表面上眾多信號受體分子的重要一員。正常情況下，ROS1接收外部資訊後活化，並傳遞到細胞內部，指導細胞有序地生長和增殖。由於某些原因，ROS1可能發生異常，長期處於過度活躍狀態，持續傳遞生長增殖的信號，就會導致細胞異常增多，引起腫瘤發生。

突變情況：ROS1突變也是融合突變，在非小細胞肺癌中的突變頻率為1-2%，肺腺癌中最多，目前鑒定出9種融合突變形式。

靶向藥物：有ROS1突變的患者可以用克唑替尼治療，或者嘗試用Entrectinib治療。

（1）克唑替尼

2016年3月，克唑替尼被FDA批準用於治療ROS1陽性的轉移性非小細胞肺癌，成為目前唯一同時獲得ALK和ROS1兩個靶點適應症的靶向藥物。

該批準是基於一項Ⅰ期臨床研究（PROFILE1001）結果，共入組了ROS1突變陽性患者 50人，結果客觀緩解率（ORR ）為72%，中位PFS為19.2個月。

2016年9月份，吳一龍教授在全國臨床腫瘤學（CSCO）大會上報告了一項針對東亞人群（中國、日本、韓國）的Ⅱ期臨床研究（OO-1201）結果，共入組了127名ROS1陽性的NSCLC患者（中國患者74例）。結果顯示，在東亞人群中，克唑替尼對ROS1陽性NSCLC患者的客觀緩解率（ORR）高達69%，與PROFILE1001的研究結果高度一致。

（2）Entrectinib

Entrectinib為Trk A/B/C、ROS1和ALK蛋白的強效抑製劑，適合NTRK 1/2/3、ROS1或ALK融合基因突變的實體瘤患者，並且可以通過血腦屏障。Entrectinib的治療劑量為600mg，每天口服1次，耐受性良好。

在Entrectinib的2個1期臨床試驗：STARTRK-1和ALKA-372-001中，研究發現，13例ROS1重排NSCLC患者中有11例獲得緩解（85%），其中1例攜帶ROS1基因融合患者的療效持續時間為27個月。副作用包括疲勞/虛弱、味覺障礙、便秘、頭暈、感覺異常、腹瀉、肌肉痛和體重增加。目前正在進行2期臨床試驗STARTRK-2，希望在大規模人群中驗證早期試驗效果。納入者包括有ROS1突變的NSCLC患者。

目前對克唑替尼來說，患者也會產生耐葯，這是因為ROS1基因又出現了一些點突變，如G2032R、L2155S、L2026M、G2101A、K2003I、L1951R等。其中G2101A、L2026M和G2032R細胞系可以用Foretinib進行治療，L2026M、L1951R和G2032R細胞系可以用卡博替尼進行治療，雖然這只是體外細胞系的研究，但是對患者來說以後還是有希望的。

▲ Entrectinib 分子式

2.尚未獲批適應症系列

肺癌還有很多突變基因，尚未證實其靶向藥物在一線用藥中的獲益，故在美國國立癌症綜合網路NCCN指南中，僅作為一線治療進展後考慮。

BRAF基因突變

BRAF基因編碼絲/蘇氨酸特異性激酶，是RAS/RAF/MEK/ERK/MAPK通路重要的轉導因子，參與調控細胞生長、分化和凋亡等。BRAF突變會導致細胞生長不受控制，引起腫瘤發生。

突變情況：BRAF在肺癌中的基因突變頻率為3-5%，尤其是吸煙的肺腺癌中較頻繁。肺腺癌中BRAF基因V600E佔到了50%左右。

靶向藥物：有BRAF基因突變的肺癌患者可以用達拉非尼、維羅非尼藥物進行治療。

（1）達拉非尼（Dabrafenib）

一項前瞻性試驗（BRF113928）顯示，達拉菲尼治療 BRAF V600E 突變 NSCLC 患者的緩解率達到了40%。加入 MEK 抑製劑曲美替尼能將總緩解率增至63%。維羅非尼同樣具有治療活性。

（2）維羅非尼（Vemurafenib）

維羅非尼在NSCLC中的治療效果為：19名患者中有8名（42%）部分應答，中位PFS為7.3個月，患者的1年存活率為66%。

HER2基因擴增

突變情況：35%的肺癌患者有HER2擴增，HER2擴增頻率約為10%。而HER2突變在非小細胞肺腺癌的頻率約為2%，主要是20號外顯子插入突變，該突變在女性、非吸煙患者較為常見。

靶向藥物：阿法替尼、達克替尼、曲妥珠單抗、T-DM1。

（1）阿法替尼

阿法替尼是針對HER2家族的小分子酪氨酸酶抑製劑，靶點為EGFR、Her2和Her4，是二代不可逆的EGFR-TKI。一項隨機研究表明，阿法替尼對經過一代EGRF-TKI治療過的晚期NSCLC患者的總生存獲益與安慰劑相當。另一項II期臨床試驗表明，三名僅有Her2突變的非小細胞肺癌對阿法替尼的響應率在12%左右。

（2）達克替尼

一項臨床II期試驗表明達克替尼（PF299804）對Her2突變的患者客觀響應率在12%左右。

（3）曲妥珠單抗

曲妥珠單抗單葯治療對NSCLC患者沒有顯示療效，與化療結合的臨床結果也不盡相同。一項研究對比了單獨化療與化療聯合曲妥珠單抗治療 HER-2 陽性的非小細胞肺癌，歡迎大家搜索 抗癌管家互助群，加入抗癌管家互助群和大家多交流。結果差異並沒有統計學意義。然而有小樣本試驗發現（6名HER2強陽性患者）在使用曲妥珠單抗聯合化療時有83%的響應率。該葯的常見副反應包括：發熱、噁心、腹瀉、皮疹和頭疼，最主要是心臟毒性。

（4）TDM1

TDM1對於HER2陽性肺癌患者的臨床試驗（NCT02289833）正在進行中，也期待有較好的成果呈現。

▲ TDM1

RET基因融合突變

突變情況：RET基因融合在非小細胞肺癌的突變頻率為1-2%，非吸煙的肺腺癌和鱗癌裡都可能存在RET基因融合突變。

靶向藥物：舒尼替尼、索拉菲尼、凡德他尼、卡博替尼、艾樂替尼、阿帕替尼、樂伐替尼和帕納替尼，其中大多數靶向藥物都處於臨床試驗階段，比較確定的是凡德他尼和卡博替尼。

（1） 凡德他尼

▲ 凡德他尼

試驗內容：一項標籤開放、多中心2期試驗（LURET）對凡德他尼治療既往治療過的RET重排的晚期非小細胞肺癌患者的療效和安全性進行評估。有大約1536名患者參與該研究。主要研究終點是客觀療效。

給藥方案：患者連續口服凡德他尼300 mg每天一次。

效果：結果顯示，有19名RET陽性患者入組該研究。在初步分析中符合條件的17例患者中，9例（53%）取得客觀療效。在所有凡德他尼治療的19名患者中，9名（47%）取得客觀療效。在數據截止時，中位無進展生存期為4.7個月。

安全性：最常見的3或4級不良反應為高血壓（11 名[58%]）、腹瀉（2名[11%]）、皮疹（3名[16%]）、皮膚乾燥（1名[5%]）和QT間期延長（2名[11%]）。

（2）卡博替尼

▲ 卡博替尼

卡博替尼作為一種具有抗RET活性的多激酶抑製劑，據報導，在未經選擇的肺癌患者中有10％的總體應答率。

試驗內容：一項前瞻性2期臨床試驗評估了卡博替尼在RET融合肺癌患者中的總體臨床反應。研究共納入了26名RET重排的肺腺癌患者，並給予卡博替尼治療。

給藥方案：患者每天口服60mg卡博替尼。

效果：結果發現，16名（62％）患者有KIF5B-RET融合。在25名RET基因轉位突變患者中，7名為部分應答（總體緩解率28％），另外9例患者疾病穩定，患者的中位無進展生存期為5.5個月，中位總體生存時間OS 為9.9個月。

安全性：卡博替尼最常見的3級藥物相關不良反應為脂肪酶升高（4名，15%），丙氨酸氨基轉移酶升高（2名，8％），天冬氨酸轉移酶升高（2名，8％），血小板減少（2名，8％），低磷血症（2名，8％）。

MET擴增及突變

突變情況：MET是肝細胞生長因子HGF的酪氨酸激酶受體。MET基因變異包括MET基因擴增，14號外顯子跳躍突變，MET和EGFR雙突變。 MET基因擴增在肺腺癌的發生頻率約為2-4%，在肺鱗狀細胞癌的發生頻率為1%。14號外顯子跳躍式突變在肺腺癌的頻率為3-4%，在肺肉瘤樣癌中發生率則高達20%。MET和EGFR雙突變可見於EGFR抑製劑耐葯後約5-20%的非小細胞肺癌患者。

靶向藥物：C-MET如果擴增倍數較高可以考慮卡博替尼、克唑替尼和INC280（Capmatinib）等進行治療。在一項早期研究中，使用克唑替尼治療12例存在MET基因擴增患者，5例患者出現腫瘤緩解，還有5例患者疾病穩定。

14號外顯子跳躍式突變的患者可以考慮克唑替尼或卡博替尼治療。有一項研究報導了卡博替尼治療17例MET外顯子跳躍突變的患者，5例患者確定出現緩解，5例患者有未確認的部分緩解。卡博替尼曾有個案報導治療患者出現5個月疾病穩定的效果。

針對KRAS突變的靶向藥物

KRAS對人類癌症影響很大，它好像分子開關：當正常時能控制調控細胞的生長；發生異常時，就會導致細胞持續生長，並阻止細胞自我毀滅。

突變情況：KRAS突變在肺癌患者中非常常見，12號密碼子突變頻率超過90%，13號密碼子頻率小於10%。肺腺癌裡的KRAS突變頻率約為25%，鱗癌裡KRAS基因突變頻率為5%，在長期吸煙的非亞裔患者裡，KRAS突變頻率會更高。

靶向藥物：目前直接針對KRAS突變的靶向藥物還沒有出現，主要是針對KRAS基因下遊的MEK靶點，現有的藥物包括司美替尼、MEK162、bemaciclib、曲美替尼、索拉菲尼和索坦。但是這些靶向藥物和化療聯合治療效果可能會更好。

（1）司美替尼

▲ 司美替尼分子式

在一項隨機 Ⅱ 期試驗中，多西他賽中加入司美替尼可改善NSCLC患者的中位 OS（9.4個月 vs. 5.2個月）。

2016年，司美替尼只要公司阿斯利康宣布該葯在NSCLC的一項3期臨床研究中失敗。該研究在510例KRAS突變陽性（KRASm）局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者中開展，評估了selumetinib聯合多西他賽化療用於二線治療的療效和安全性。數據顯示，與安慰劑+多西他賽相比，selumetinib聯合多西他賽未能顯著延長無進展生存期（PFS，司美替尼3.9個月VS 安慰劑組 2.9個月），未能達到研究的主要終點；於此同時，selumetinib也未能顯著延長總生存期（OS，司美替尼組8.7個月VS 安慰劑組 7.9個月）。安全性方面，selumetinib相關不良事件與之前的研究中一致。

（2）曲美替尼

▲ 曲美替尼

曲美替尼聯用培美曲塞或多西他賽顯示出有希望的活性。

試驗內容：一項2期的臨床試驗中，研究將KRAS突變的NSCLC患者分兩組，一組接受曲美替尼（86例患者），一組接受多西他賽（43例）作為二線治療。

療效：兩個試驗組試驗觀察到的整體緩解率ORR為12%。與既往既往記錄的KRAS突變或野生型治療的患者相比，未見生存期優勢。

另外有兩項曲美替尼聯合用藥方案中，一項是2期臨床試驗，47例患者接受多西他賽加曲美替尼，患者緩解率大約30%，但是與KRAS突變狀態無關。另外一項研究是42例患者接受培美曲塞聯合曲美替尼，緩解率12%，也是與KRAS突變狀態無關。

針對PIK3CA突變的靶向藥物

PIK3CA的突變頻率不是很高，但是該基因發生激活突變，會導致mTOR信號通路上調，一般使用mTOR抑製劑如依維莫司、雷帕黴素等進行治療。目前處在臨床階段的靶向藥物有LY3023414（臨床II期），PQR309（臨床I期）。

針對NTRK1和NTRK2重排的靶向藥物

突變情況：NTRK1和NTRK2基因重排在非小細胞肺癌的頻率約為1-2%

靶向藥物：目前有一些NTRK抑製劑處於研發之中。這些藥物分別是Entrectinib（臨床II期）、LOXO-101（臨床II期）、卡博替尼（臨床II期）和DS-6501b（臨床I期）。

針對CDKN2A失活的靶向藥物

突變情況：視網膜母細胞瘤通路靶向於超過70%突變或表觀遺傳學滅活的NSCLC，最常見的事件是CDKN2A表達（p16蛋白）缺失，通常由過度甲基化引起，導致CDK4/6活性下調和細胞周期進展。

靶向藥物：帕博西尼

▲ 帕博西尼

試驗內容：一個單組2期臨床試驗對帕博西尼治療19名既往接受過治療的複發或轉移性NSCLC患者的療效進行了研究。試驗中只有p16表達陰性的腫瘤患者符合要求。主要終點是反應率。Simon"s被採用的兩級設計需要兩個或更多反應才能進入第二階段。

給藥方案：帕博西尼在28天一個周期的第1天到第21天每天口服給葯125mg。次要終點是總生存期、無進展生存期等。

療效：在16例可評估的患者中，沒有患者出現腫瘤緩解。但是，有8例轉移性NSCLC患者疾病達到穩定，穩定時間分別為16周、17周、20周、24周、35周、41周和42周。剩下的8例患者疾病在8周內發生進展。中位PFS是12.5周。疾病穩定與組織學或EGFR突變狀態之間沒有關係。

安全性：1例患者經歷了3到4級毒性反應，伴有轉氨酶升高和橫紋肌溶解症，這可能同時使用高濃度的（80mg）辛伐他汀引起的。3例患者有3到4級嗜中性白血球減少症，1例患者有3級血小板減少症。其他所有的毒性反應都是1級到2級的。

肺鱗狀細胞癌患者常見有哪些基因突變？靶向藥物有哪些？

突變情況：對一項包含178名肺鱗癌患者的研究表明，肺鱗癌患者有96%存在基因突變，包含FGFR擴增，PI3K信號通路的基因突變、DDR2、EGFR、TP53、P16和HER2的突變等。肺鱗癌患者中FGFR擴增的頻率為5-22%，DDR2突變的頻率為4%。

靶向藥物：目前的靶向藥物正在臨床試驗中，還沒有確切的數據表明有較好獲益。

小細胞癌患者有哪些常見的基因突變，靶向藥物有哪些？

突變情況：小細胞肺癌裡幾乎都存在TP53基因和RB1基因的失活突變，基因重排有時也會出現。1/4的患者在NOTCH基因家族中有失活突變。

靶向藥物：托泊替康

▲ 托泊替康

2017年FDA批準GlaxoSmithKline生產的0．25和1mg劑量鹽酸托泊替康膠囊（topotecan HCl，商品名：Hycamtin）用於對一線化療產生應答或部分應答的複發性小細胞肺癌患者，推薦給藥劑量為2.3mg／m2，一天一次，連續5天給葯，每21天重複1次。

該藥物的獲批是基於一項由141位患者參與的Ⅲ期臨床試驗結果。在最佳支持療法中增加托泊替康膠囊可使患者的中位OS比未增加托泊替康組的患者顯著延長（25.9周 vs 13.9周），歡迎大家搜索 抗癌管家互助群，加入抗癌管家互助群和大家多交流。這表明患者的死亡風險降低了36%。托泊替康最常見的非血液學不良反應有噁心 (27%)、腹瀉(14%)、嘔吐(19%)、疲勞(11%)和脫髮(10%)，3到4級不良反應有中性白細胞減少(61%)、貧血(25%)和血小板減少(37%)。

肺癌的靶向治療為特定基因突變的患者帶來了臨床獲益，患者可以通過基因檢測來確定從靶向藥物中獲益的可能性，這也屬於個體化治療即精準醫療的一部分。隨著精準醫療的深入發展，還將會有更多靶向藥物出現，從而造福更多的肺癌患者。

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本文轉自腫瘤知道，由抗癌管家編輯整理。

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