重磅｜CSCO肝癌指南發布 60%採用國人數據

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「秦苗 王麗娜·CSCO肝癌指南發布 60%採用國人數據,[560].醫師報,2018-8-9（18、19）

六朝金粉、風雅涵城。8月4~5日，2018中國臨床腫瘤學會肝膽胰腫瘤大會如期於南京舉行。大會由中國臨床腫瘤學會（CSCO）、北京希思科臨床腫瘤學研究基金會、CSCO肝癌專家委員會、胰腺癌專家委員會、膽道腫瘤專家委員會共同主辦。大會主席南京八一醫院副院長、全軍腫瘤中心主任秦叔逵教授表示，眾所周知，原發性肝癌在我國常見腫瘤發病排名中位居第四、致死率為第三，發病率和死亡率均居全球之首，嚴重威脅我國人民的健康。胰腺癌、膽道腫瘤發病率仍不斷攀升，死亡率近40年沒有任何改善。為了提高腫瘤的治療水準，提供國內外專家互相交流的平台，大會邀請肝膽胰相關領域專家進行廣泛深入的學術交流，分享實踐經驗和科研成果，以期全面、準確地反映當前肝膽胰治療研究領域的新成就和新進展。

CSCO理事長李進教授表示，肝膽胰惡性腫瘤又稱之為「癌中之王」，在過去無葯可醫、束手無策，但可喜的是，近3年來原發性肝癌的發展勢態迅猛，尤其是靶向治療和免疫治療的發展使得肝癌治療的陣線不斷前移。同時，中國臨床腫瘤臨床研究不斷在國際上獲可，成績斐然，數據可信。每一個五年生存率的進步，都意味著一個個被延長的生命；每一個新治療成果的落地，預示著中國癌症突破進展的新希望！

秦叔逵教授現場解讀指南

CSCO原發性肝癌指南三大特點

特點一：對國家診療規範進一步細化和補充

第一，展現最新的學術成果 國家的規範是行業的標準，作用類似於教科書。CSCO指南相當於參考書，國家的治療規範要兼顧全國經濟衛生髮展不平衡。CSCO原發性肝癌指南與國家規範相比，是進一步補充和細化。同時隨著治療日新月異，所以新指南涵蓋的免疫治療、靶向治療是目前中國最前沿的臨床研究；第二，內容更加細化 在治療方面不僅涵蓋治療原則，還包括每個要求具體的實施方法；第三，方便攜帶查閱，紙質版為32開，容易攜帶，及時查閱，以便指導臨床實踐。

特點二：60%採用國人數據，

更適合中國國情

中國是肝癌大國，有獨特的發病原因和人群特點，要求診斷治療符合中國國情，能夠兼顧各地可及性。所以，在編寫過程中，引用中國文獻98篇、國外文獻86篇，中國的文獻均是中國的專家智慧和結晶，在此基礎上參考國外權威指南。

特點三：強調多學科合作、全程規範化管理

原發性肝癌是一類特殊癌種，一方面是基礎肝病，包括肝炎，肝硬化以及一些併發症；另一方面是高度惡性的腫瘤，它們互相影響，惡性循環。開展各項原發性肝癌多學科聯合治療，尋求更有效、更科學的醫學證據，可為原發性肝癌的治療提供更好、更適合的方案。

解讀CSCO原發性肝癌指南

原發性肝癌篩查

對高危人群的篩查需要做血清AFP、肝臟超聲檢查，建議至少每隔6個月檢查1次。但是超聲檢查或血清AFP陽性患者，強調做動態增強多次CT或者磁共振掃描。肝癌的診斷當中，如果有高危因素，分別根據有沒有結節以及結節大小來決定檢查方法。

原發性肝癌診斷

對新指南臨床診斷部分參考2018NCCN、EASL和AASLD指南，強調MRI肝膽特異性對比劑增強掃描。

多學科管理模式

治療方麵包含了肝膽外科、普外科、介入治療、影像、超聲科、消化內科和病理科，以及姑息與支持治療，如營養治療；另一方面還有精神心理和人文關懷。因此在診斷治療和研究當中都需要統籌兼顧，防止顧此失彼。指南中MDT討論的內容採取表格形式呈現，同時增加一些文字腳註力求簡明扼要，減少重複，以便指導臨床操作。

外科治療

我國外科診療水準位於全球前列。對於肝癌患者，能夠在早、中期實施手術，指南主張儘早接受肝切除術，或肝移植術。二級推薦採用UCSS標準，這兩個標準均得到國際廣泛的認可和大規模隨機臨床對照試驗結果證實。因此推薦的級別比較高。同時在注釋當中特別提到的標準，需要專家進一步去努力來提供高循證級別的證據。

輔助治療治療

輔助治療的成果可圈可點，尤其是針對中晚期腫瘤的患者治療，在我國學者陳孝平院士帶領下，完成了現代中藥製劑槐耳顆粒作為肝切除術後的輔助治療並獲得較好治癒。

肝癌局部治療

射頻消融是早中期局部治療重要的手段。一般認為腫瘤單個直徑≤3 cm，最多≤5 cm的單發腫瘤或多發腫瘤，應採用多點覆蓋或者聯合TACE。局部治療指南當中，充分吸取諸多專家意見。在過去主要用於早、中期腫瘤，特別是中期乾預治療，但晚期的即便有轉移的患者引起肝功能衰竭或者其他的併發症造成死亡，是肝癌轉移死亡的主要原因，因此在全身治療的基礎上積極地控制局部的病變非常重要。

放射治療

放射治療今年進步較大，特別是立體定向放療（SBRT），SBRT與射頻消融療效類似，可作為根治治療手段。放射性核素免疫治療中許多專家做了大量的工作，作為Ⅰ~Ⅱ期不適合或者拒絕外科切除、肝移植與消融治療。為此，沈峰教授曾經專門撰文，對採用放療在合作領域治療提出了很高的希望。

晚期肝癌一線治療

2007年，分子靶向治療索拉非尼開闢了晚期肝癌靶向治療的新篇章，可惜的是之後的許多研究全部以失敗告終，但近3年有很大的突破。從2015年至今，3年的靶向藥物進展已經超過了過去30年進展的總和。系統化療是晚期肝癌有效科學方案。針對侖伐替尼與索拉非尼頭對頭的研究也達到的預期目標，目前侖伐替尼一線治療肝癌的適應症已獲得日本PDMA批準，在中國也列入CNDA優先審批。 中國指南批準了FOLFOX4方案化療，同時納入侖伐替尼。納武單抗在中國一線臨床研究現已經完成。

晚期肝癌二線治療

2015年肝癌二線治療打破了多年困境，獲得成功。在索拉非尼治療進展後二線給予瑞戈非尼治療，總生存期可以達到26個月以上。因此，一級專家推薦當中，把瑞戈非尼納入二線治療。納武單抗美國已經獲批，卡博替尼和雷莫蘆單抗Ⅲ期研究已經取得陽性結果，正在等待批準，還有阿帕替尼，派姆單抗等藥物正在等待研究結果。

基礎肝病管理

指南強調基礎肝病管理，主要是抗病毒保肝利膽治療。針對恩替卡韋和替諾福韋脂抗病毒治療沒有任何爭議。對於直接抗病毒的藥物的應用，還需要不斷地研究積累經驗。抗血管治療啟發我們，要進行定期的檢測，還需要做影像檢測，包括超聲血管造影和動態新型核磁共振。後期應重視積極的隨訪和觀察。

結語

秦叔逵教授表示，指南的應用還要經過時間的檢驗，希望其他學科專家，對新指南多提寶貴意見，使其日臻完善。

CSCO智慧醫療專家委員會成立

8月4 日，第一屆中國臨床腫瘤學會（CSCO）智慧醫療專家委員會在會議期間成立。經過大會選舉，北京大學國際醫院副院長梁軍教授當選首任主任委員。李進理事長當選候任主任委員，秦叔逵、江澤飛、劉雲鵬、伍鋼、殷詠梅、周彩存、朱巨集、張天澤當選副主任委員。

作為首任主任委員梁軍教授指出智慧醫療可以被認為是現代健康醫療服務體系中的關鍵技術、核心技術。如今，其已受到廣大醫生、科技界、企業界的高度重視。新的平台的建立預示著新使命的啟程！

肝癌

精準醫學在肝癌診治中至關重要

復旦大學附屬中山醫院樊嘉院士介紹，肝癌治療療效差的原因是其異質性較其他癌種更加明顯。其中，多中心起源的肝癌腫瘤突變譜不同，預後較好，可採取積極的手術治療；而單中心起源的肝癌容易肝內轉移，腫瘤突變譜相似，預後差，常應用介入或者靶向治療。

肝癌的精準醫學研究近年成為熱點，由於基因測序等生物技術突飛猛進和對腫瘤異質性等腫瘤生物學的深入了解，精準醫學開始用來解決臨床的靶向治療和腫瘤耐葯等實際問題。精準醫學時代腫瘤診治的 「5P」原則為：個體化、預測性、精確性、參與性和預防性。

克服肝癌異質性的策略，其一是靶向深度測序。因為腫瘤的異質性，單次、單部位取材無法全面揭示腫瘤基因組資訊，影響治療的準確性，增加測序深度方可發現相關的驅動基因。

其二，腫瘤液體活檢有動態監測、早期預警和補充組織活檢的作用。

其三，是建立肝癌人源腫瘤異種移植（PDX）模型，指導精準用藥。肝癌早期診斷方面，循環肝癌乾細胞和5-羥甲基胞嘧啶都具有較好的診斷效能。循環腫瘤細胞（CTC）可以預測肝癌根治性切除術後複發，通過術前CTC檢測，可以指導輔助治療和手術方式。

晚期肝癌治療面臨挑戰

「在短短半年時間，已經有多個肝癌治療藥物出現。」美國紀念-斯隆凱特林癌症中心Ghassan Abou-Alfa教授說，2008年，《新英格蘭醫學雜誌》的一項研究證實，索拉非尼的總生存（OS）較安慰劑組延長，奠定了索拉非尼作為標準治療的地位。

2017年研究證實，索拉非尼治療進展後的患者使用瑞戈非尼較安慰劑組OS延長，且這個試驗證實，索拉非尼+瑞戈非尼序貫給葯，患者總生存時間可達20個月以上。2018年有研究表明，侖伐替尼和索拉非尼OS相當，但前者無進展生存（PFS）是後者的2.5倍。現有的4 個肝細胞癌（HCC）治療的TKI抑製劑，安全性都相對較好。

免疫治療方面，CheckMate459研究使FDA批準了納武單抗與索拉非尼一樣納入HCC的一線治療。另外一個嘗試就是PD-L1抑製劑（Atezolizumab）聯合抗血管生成藥（貝伐珠單抗）對比索拉非尼，可使患者達到近60%的客觀緩解率。未來免疫治療會扮演越來越重要的角色。

化療方面，2018年的研究使FDA批準FOLFOX+ ADI-PEG20作為晚期HCC的3線臨床研究方案。系統治療聯合局部治療仍在進行研究，聯合TKI治療目前還是陰性結果，期待免疫治療聯合局部治療的相關研究結果。CAR-T在HCC治療中非常有價值。

肝膽胰

日本胰腺和膽道腫瘤臨床研究進展

日本國立癌症中心中央醫院Takuji Okusaka教授介紹，胰腺和膽管腫瘤發現時一般已是晚期，不可切除，或者可切除也還會複發。

在晚期胰腺癌的化療方面，Takuji教授介紹了在國際上和日本進行的9個重要的胰腺癌臨床研究，研究的方案包括吉西他濱、吉西他濱+厄洛替尼、FOLFIRINOX方案和納米紫杉醇治療方案。研究使得吉西他濱、FOLFIRINOX方案和納米紫杉醇在日本獲批。

在膽管癌治療中，吉西他濱+化療是標準的治療方案。最近，關於吉西他濱+順鉑（GC）和吉西他濱+S-1（GS）治療晚期膽管癌的研究中證實，GS非劣效於GC方案，且GS方案的耐受性更好，使用更方便，不需要水化，可能作為晚期膽管癌的治療方案。

在肝內膽管癌方面，FGFR2基因的融合被證實和肝內膽管癌及其靶向治療有關。肝內膽管癌中有多個藥物作用靶點被證實，臨床也在開展包括小分子靶向製劑和分子製劑在內的多項研究。

美國NCCN臨床指南，對於體力評分較好的患者，推薦FOLFIRINOX方案和吉西他濱聯合紫杉醇方案，對體力評分差的患者推薦單葯吉西他濱。

在膽管癌的輔助治療方面，英國的Ⅲ期臨床研究證實，術後使用卡培他濱較觀察組OS更長（51.1與36.4個月），但無統計學差異。不過這個研究也同樣推薦卡培他濱作為膽管癌術後輔助治療。

總之，在胰腺和膽管腫瘤方面的進展，就是將包括日本常用的藥物S-1在內的傳統細胞毒藥物進行新的組合。希望新的組合為預後不良的患者疾病治療帶來新的改善。

國人要將自己的數據作為臨床證據

CSCO智慧醫療專委會副主任委員張天澤博士介紹，擁有醫療數據的核心是要解決兩個問題：第一是將臨床大量的患者和大量的數據資源利用上實現突破，更好地進行科研轉化。第二，醫療大數據使欠發達地區輔助診斷更有效，使大量的患者不必湧向大醫院。

在北美，臨床數據使用率低下，但數據需求強烈，一個月之前，FDA新發布了關於推動利用電子病歷檔案進行臨床試驗，包括新適應證獲批相關研究方案，正在進一步的推動利用真實的數據和電子病歷進行轉化研究。

產生優質轉化研究的成果首先需要優質醫療數據，就需要解決五大問題，即病例量大無法靠醫生收集、非結構化、隨訪困難、行業無標準及數據安全及倫理。

基於優質醫療數據的優質醫療AI應用在腫瘤輔助診斷的「部分領域」，已具備三甲醫院主任醫師的水準。

胰腺癌

胰腺癌基因組學和治療新進展

「以現在的增長速度，到2024年胰腺癌將會成為僅次於非小細胞肺癌的腫瘤致死原因，」美國紀念-斯隆凱特林癌症中心Eileen M. O』Reilly教授說，胰腺癌有複雜的腫瘤生物學特性，腫瘤細胞中有缺氧的微環境，存在免疫抑製，同時，沒有有效的生物標誌物。

目前針對胰腺癌還是以吉西他濱為主的治療方案，近年，FOLFIRINOX和白蛋白聯合紫杉醇逐漸成為一線治療方案的首選。存在高度微衛星不穩定（MSI-H）胰腺癌可以從Pembrolizumab免疫治療中獲益。

MAK-IMPACT是基於高通量基因測序技術，自動提取腫瘤組織和血液中的DNA進行測序和數據分析。對胰腺癌患者進行MAK-IMPACT檢測時，KRAS基因的突變是最常見的，其次是TP53、SMAD4等。KRAS基因野生型患者中也可能存在其他靶點的異常。

Elieen教授團隊的研究中，觀察了833例胰腺癌患者，7例存在胚系突變的錯配修復基因的缺失（MMR-D），4例接受免疫檢查點抑製劑的治療，均有效。

典型的胰腺癌患者突變負荷較低，3~4個突變/100萬個鹼基；MSI-H患者，≥50個突變/100萬個鹼基。建議所有的胰腺癌患者都進行基因檢測，檢測胚系突變和MMR-D。對於局部進展和轉移性胰腺癌，推薦使用二代測序。

胰腺癌轉化和臨床研究需加速

「一直以來，胰腺癌都被認為是快速進展的癌種，2010年的研究證實，胰腺癌病程演進平均歷時20年。」CSCO胰腺癌專家委員會主任委員、上海交通大學附屬仁濟醫院王理偉教授說，胰腺癌近年發病率快速上升，但是5年生存率沒有改善。胰腺癌的特點存在「三高」和「三低」，發病率增高、死亡率高、複發轉移率高和早期診斷率低、手術切除率低和5年生存率低（約7%），想改變現狀就需要加強轉化和臨床研究。

梅奧診所對3030例胰腺癌患者腫瘤組織進行基因測序，發現6個增加患癌風險的基因，BRCA1、BRCA2、CDKN2A、TP53、MLH1和ATM。2018年迄今最大的胰腺癌GWAS分析又發現了5個新的易感基因位點。2018年《自然》雜誌報導了NR5A2基因在小鼠體內表達量下降時，NR5A2與炎症基因啟動子結合，增加胰腺癌患病風險。

2008年《科學》雜誌發表的文章確定了胰腺癌的12條信號通路，一些分子分型和針對性藥物靶點研究都是依據這些通路。在轉化研究中，PDX模型是一種有用的工具。王教授團隊根據胰腺癌是否能形成PDX模型和形成時間，將胰腺癌分為NG、FG、SG三個亞型，三者具有不同的基因突變特點，且預後顯著不同。

膽道腫瘤

膽道系統腫瘤藥物治療進展

CSCO膽道腫瘤專家委員會主任委員、陸軍軍醫大學第一附屬醫院梁後傑教授介紹，膽道腫瘤已不是罕見疾病。膽道腫瘤發病率提高和肥胖、局部炎症、藥物毒素等流行病因素相關。治療方面，膽道腫瘤的主要治癒手段依然是手術切除，但是複發率高、5年生存率低。所以膽道腫瘤的治療需要術後輔助治療，但是其沒有標準方案。

關於晚期膽管癌（BTC）一線治療，吉西他濱+順鉑方案（GP）是功能狀態（PS）評分好的晚期膽管癌患者的一線標準治療方案。吉西他濱+S-1方案（GS）有望作為GP替代方案，用於晚期膽管癌的一線治療。

此外，Meta分析顯示，吉西他濱+奧沙利鉑方案劣效於GP，但毒性更低。吉西他濱或5-FU單葯可用於不能耐受聯合化療的患者。目前尚無證據支持靶向或化療聯合靶向藥物用於BTC的一線治療。

晚期BTC二線治療的基本共識是，二線化療或靶向治療尚不能常規推薦為標準治療，根據PS評分、膽紅素水準、CA19-9選擇人群，二線化療尚無標準方案，可選擇吉西他濱和（或）5-FU（如果一線治療沒有使用）。

《醫師報》8月9日18、19版

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編輯： 畢雪立 校對：甘霖 審核：陳惠 張廣有

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