Nature子刊：癌細胞為啥對治療產生抗藥性？這項研究有望帶來治療新思路

葯明康德/報導

基於DNA損傷機制的化療和放療是癌症最主要的治療方式之一。然而，癌症細胞的抗藥性會嚴重影響放化療的效果。今日，《自然》雜誌子刊《Nature Structural and Molecular Biology》在線發表了加州大學聖地亞哥分校（UCSD）李蔓青博士和Michael David教授作為共同通訊作者的一項最新研究，揭示了癌症細胞獲得放化療抗藥性的一個全新分子機制，並提出了一個有效的針對性藥物研發方案。

1998年，科學家們發現了一個新的基因家族。因為該基因家族被研究的第一個基因成員的過量表達會阻止細胞分裂，這個基因家族被命名為Schlafen（德語「沉睡」之意）。然而，該基因家族成員的生理和細胞功能卻長期未知。

2012年，李蔓青博士和Michael David教授首次在《自然》雜誌報導，人類Schlafen 11基因編碼的蛋白通過對轉運核糖核酸（transfer RNA，tRNA）的調節，抑製人類免疫缺陷病毒HIV病毒蛋白的合成，從而抑製HIV病毒的繁殖。有趣的是在同年，兩項獨立研究發現，Schlafen 11基因的表達是決定癌細胞化療敏感性的首要因素，表明這一基因對於多種疾病有著潛在的作用。

在今日發表的研究中，李蔓青博士和Michael David教授進一步闡明了Schlafen 11基因如何能影響癌症化療。類似於對HIV病毒蛋白合成的抑製，該基因編碼的SLFN11蛋白在激活時，會導致特定tRNA的降解，從而抑製對DNA損傷修復至關重要的相關蛋白的表達。在正常表達SLFN11蛋白的細胞中，嚴重的DNA損傷會高度激活SLFN11蛋白的功能，抑製損傷DNA的修復，從而通過細胞凋亡清除受損細胞，避免在大規模DNA修復的過程中引入DNA變異和細胞癌化。然而在大量的癌症細胞中，Schlafen 11基因的蛋白表達被沉默，使得這些癌細胞擁有比正常細胞更強的DNA損傷修復能力，從而獲得對放化療的抗藥性。

「我們發現，表達SLFN11蛋白的癌症細胞受到導致DNA損傷的藥物處理時，ATR和ATM的蛋白表達會被強烈抑製，這就是這些癌症細胞死亡的根本原因，」Michael David教授說：「而在那些不表達SLFN11蛋白的癌症細胞裡，你就看不到對ATR和ATM的蛋白表達的抑製，癌細胞就會活下來。」

▲本文的通訊作者之一李蔓青博士（圖片來源：UCSD）

對SLFN11蛋白功能分子機制的進一步研究表明，SLFN11蛋白功能的激活引起某些特定tRNA的降解，包括所有亮氨酸(Leucine)和絲氨酸(Serine)的tRNA。和其餘的大多數tRNA的三葉苜蓿草結構不同，在原有的可變環結構（variable loop）的位置，這些亮氨酸(Leucine)和絲氨酸(Serine)的tRNA擁有一個更長的可變柄環結構（variable stem-loop），使它們的二級結構看起來更像四葉苜蓿草。「這可能就是SLFN11蛋白識別降解這些特定tRNA的結構特徵，」李蔓青博士解釋說：「這其中有一個特殊的亮氨酸轉運核糖核酸 (Leucine transfer RNA)，tRNA-Leu-TAA，它的表達水準非常低，同時它又被在ATR和ATM的蛋白合成中大量使用。這就使得ATR和ATM的蛋白合成對因為SLFN11功能激活而引起的這種亮氨酸轉運核糖核酸(tRNA-Leu-TAA)的降解極端敏感。」

▲tRNA的不同結構或許是SLFN11蛋白的作用關鍵（圖片來源：http://gtrnadb.ucsc.edu/）

更深入的研究發現，絕大多數和DNA損傷修復有關的蛋白的合成都高度依賴於這種稀有的亮氨酸轉運核糖核酸(tRNA-Leu-TAA)。李蔓青博士發明了一種使用特殊的反義寡核苷酸(antisense oligonucleotide)來抑製這種亮氨酸轉運核糖核酸(tRNA-Leu-TAA)表達的方法，從而抑製這些和DNA損傷修復相關蛋白的合成，達到克服這些癌症細胞對放化療抗藥性的目的。和其他針對單一靶標的藥物相比，這種新的治療途徑針對整個DNA損傷修復機制，所以癌症細胞幾乎沒有產生抗藥性的可能。

▲在細胞實驗中，這一療法效果良好（圖片來源：李蔓青博士供圖）

在細胞實驗中，這一核苷酸療法取得了優秀的成績——通過使用特殊的反義寡核苷酸(antisense oligonucleotide)來抑製亮氨酸轉運核糖核酸tRNA-Leu-TAA的表達，不表達SLFN11蛋白的胰腺癌細胞對化療的抗藥性也能被克服，進入細胞凋亡。

本項研究的另一位共同作者，加州大學聖地亞哥分校醫學院榮譽退休教授，美國文理科學院院士王映真（Jean Y.J. Wang）教授指出，了解癌症細胞在DNA受損的情況下如何避免死亡，有助於研發新的治療手段來促進放化療對癌症的治療效果。「這項研究成果表明可以通過兩個途徑來促進DNA損傷藥物對癌症細胞的殺傷。1）抑製ATR蛋白激酶的活性。2）抑製tRNA。同時，這項研究第一次發現並報導了DNA受損細胞的存活取決於tRNA的調節，對細胞DNA損傷反應的基礎研究具有重要的學術意義。」

Michael David教授進一步指出，類似的治療方法也有很大潛力可以被用於治療HIV和其他高度依賴這種亮氨酸轉運核糖核酸(tRNA-Leu-TAA)進行蛋白合成的病毒，並有效防止抗藥病毒株的產生。值得一提的是，目前多種反義寡核苷酸(antisense oligonucleotide)類型的藥物已經被美國FDA批準治療包括脊髓性肌肉萎縮症在內的多種疾病，這一類型的藥物其潛力也為人所看好。

參考資料：

1 Li, M. et al. Codon-usage-based inhibition of HIV protein synthesis by human schlafen 11. Nature 491, 125-128, doi:10.1038/nature11433 (2012).

2 Barretina, J. et al. The Cancer Cell Line Encyclopedia enables predictive modelling of anticancer drug sensitivity. Nature 483, 603-607, doi:10.1038/nature11003 (2012).

3 Zoppoli, G. et al. Putative DNA/RNA helicase Schlafen-11 (SLFN11) sensitizes cancer cells to DNA-damaging agents. Proc Natl Acad Sci U S A 109, 15030-15035, doi:10.1073/pnas.1205943109 (2012).

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