肝硬化存在以心輸出量增加和外周阻力降低為特點的全身高動力循環狀態。肝硬化可導致循環血容量的重新分布，有效循環血容量、動脈血壓降低，容量和壓力負荷的改變激活交感神經系統，進一步加劇高動力循環狀態和心肌張力。肝硬化可造成心臟收縮功能、舒張功能和心肌細胞電生理學的異常，即肝硬化心肌病(cirrhotic cardiomyopathy)。另外，心力衰竭也可引起淤血性肝病，長期淤血將進一步導致心源性肝硬化。肝功能指標，如膽紅素、GGT、白蛋白等，也是預測心力衰竭患者死亡的重要指標。現從整合醫學角度探討肝病與心臟病之間的相互影響。
一、肝硬化心肌病
1．定義：
肝硬化心肌病是由指肝硬化引起的一種以心肌收縮功能、舒張功能，以及電生理學異常為特點的慢性心功能不全，在生理、病理和藥理等應激狀態下更加明顯。國際胃腸病學大會制定的肝硬化心肌病診斷標準如下。
收縮功能異常：在體力活動、血容量改變和藥理刺激等應激狀態下，心輸出量的增加幅度減少或靜息狀態下射血分數
舒張功能異常：舒張早期與晚期心室充盈速度最大值之比(E/A)200 ms，等容舒張期>80 ms。
支持標準：電生理學異常、心肌變時性改變、QT間期延長、電機械收縮不同步、左心房擴大、心肌肥大、B型鈉尿肽(brain natriuretic peptide，BNP)和B型鈉尿肽前體(pro-brain natriuretic peptide，proBNP)升高、肌鈣蛋白升高。
2．收縮功能異常：
肝硬化存在以心輸出量增加和外周阻力降低為特點的全身高動力循環狀態。因此，在靜息狀態下，其潛在的左心室收縮功能異常並不明顯。然而，在體力活動、病理、藥物等應激狀態下，回心血量增加，心臟射血分數增加，收縮功能障礙則表現得更加明顯。肝硬化患者在體能運動測試後射血分數和心臟指數增加並不明顯，而且肝硬化腹水患者上述指標增加幅度較肝硬化無腹水患者更低。
3．舒張功能異常：
幾乎所有肝硬化患者都有一定程度的舒張功能障礙，且先於收縮功能障礙出現，在靜息狀態下仍然存在。其解剖結構改變包括左心室肥大、左心房直徑增加，其組織病理學改變包括心肌細胞肥大、水腫、滲出、間質纖維化、色素沉著和空泡形成等。心肌肥厚、間質纖維化造成心肌順應性下降，阻礙左心室充盈，增加左心室舒張末期壓力，與左心房增大共同導致左心室舒張期血液內流時間延長，多普勒超聲心動圖提示E/A值減小和減緩時間延長。舒張功能異常的嚴重程度可通過平均舒張早期二尖瓣血流速度與二尖瓣環運動速度比值(E/e)、左心房容積，以及左心室收縮末期左心房張力峰值等指標進行評估。
4．電生理學異常：
40%～60%的肝硬化患者存在電生理學異常，主要表現為QT間期延長和心房纖顫。最近，筆者團隊回顧性納入了1 268例中國肝硬化患者，評估了肝硬化患者中QT間期延長的發生率和危險因素，以及其對院內病死率的影響，發現QT間期延長的發生率是38.2%。QT間期延長的危險因素包括酗酒，高齡，更為嚴重的腹水，增高的膽紅素、肌酐、尿素氮、PT、國際標準化比值、Child評分和終末期肝病模型(model for end-stage liver disease, MELD)評分，降低的紅細胞計數、血紅蛋白、血清鈣。然而，QT間期延長與住院病死率無明顯關係(P＝0.276)。Vannucci等也回顧分析了757例接受肝移植患者的臨床資料，19例(2.5%)在肝移植前合併心房顫動；其中，3例在肝移植術後30 d內死亡(1個月生存率為84.2%)，3例術後1年內死亡(1年生存率為68.4%)。心房顫動組的1個月死亡風險是無心房顫動組的5.29倍(P＝0.0034)，1年死亡風險是3.28倍(P＝0.0008)。基於以上研究，QT間期延長在肝硬化患者中的發生率較高，QT間期延長與酒精性肝硬化和更嚴重的肝功能障礙存在顯著的正相關。另外，伴有心房顫動的患者肝移植術後死亡風險顯著增加。
5．BNP和肌鈣蛋白水準異常：
肝硬化患者較健康受試者的proBNP和BNP水準更高。另外，proBNP和BNP水準與肝硬化的嚴重程度顯著相關。筆者研究團隊Zhao等發現，proBNP>900 ng/L的患病率是41.72%(63/151)。總體分析中，proBNP與腹水(r＝0.311，Pr＝－0.240，P＝0.003)、血小板(r＝0.312，Pr＝0.508，Pr＝0.516，Pr＝0.227，Pr＝0.426，Pr＝0.195，P＝0.016)有明顯相關性。無論患者是否有心臟疾病史，proBNP均與腹水、紅細胞、肌酐、尿素氮、Child評分和MELD評分顯著相關。另外，超敏肌鈣蛋白>0.05 mg/L的患病率是11.22%(45/401)。總體分析中，超敏肌鈣蛋白與年齡(r＝0.273，Pr＝0.226，Pr＝－0.26，Pr＝0.452，Pr＝0.444，Pr＝0.253，Pr＝0.372，Pr＝0.209，P
二、心源性肝硬化
早在1833年，Kiernan教授首次將心力衰竭引起的肝臟形態學改變稱為"豆蔻肝"("nutmeg"congested liver)。20世紀初期，研究主要闡述了肝小葉中心靜脈淤血的形態學改變。20世紀50年代，Sherlock等發現，心力衰竭患者中肝小葉中央區存在肝細胞壞死。
多數晚期心力衰竭患者存在肝淤血，肝竇擴張和肝小葉中央區壞死、纖維化；約80%的心力衰竭患者發生肝纖維化；37%的心力衰竭患者發生肝硬化。在心力衰竭患者中，"淤血性肝病"的光學顯微鏡下形態學特點為肝小葉中央靜脈充血和肝竇擴張、肝小葉纖維支架塌陷、肝小葉中央區纖維化。纖維組織增生包裹並分割肝實質部門，形成假小葉，後期纖維組織增生甚至可延伸到門靜脈區。長期肝小葉中央靜脈淤血會導致淤血性肝纖維化、心源性肝硬化。
慢性心源性肝病可表現為肝腫大、質地堅硬，也可表現為黃疸，ALP、GGT和TBil等膽汁淤積有關的實驗室指標增高。肝小葉中央靜脈壓力增高，擠壓膽小管，膽紅素排泄障礙，進而導致膽汁淤積。此外，也可表現為轉氨酶升高、白蛋白合成減低。
三、肝功能指標評估心力衰竭患者預後
膽紅素增高與心臟壓力負荷相關，是心力衰竭患者最為重要的死亡預測指標。此外，白蛋白、GGT也是預測慢性心力衰竭患者死亡的指標。MELD評分和MELD-Ⅺ評分對評估充血性心力衰竭預後有一定的價值。在行肝移植的晚期心力衰竭患者中，MELD評分>12分與1年病死率增加有關。然而，心力衰竭患者常需抗凝治療，限制了MELD評分的應用。MELD-Ⅺ評分排除了國際標準化比值和PT，可改進預後評估的準確性。心力衰竭患者中，MELD-Ⅺ評分≥10分是心源性死亡和全因死亡的獨立預測因子。MELD-Ⅺ評分
四、心臟相關指標評估肝硬化患者預後
BNP水準增高不僅可反映肝硬化患者的心功能異常，也與Child評分存在密切關係。2005年，Yildiz等評估了BNP與失代償期非酒精性肝硬化嚴重程度之間的關係。腹水患者較無腹水患者的BNP水準更高(P＝0.033)；伴有肝性腦病患者較無肝性腦病患者的BNP水準更高(P＝0.014)；伴有自發性腹膜炎患者較無自發性腹膜炎患者的BNP水準更高(PP＝0.017)和0.710(PP＝0.005)。多因素分析也顯示，E/e值增加(風險比＝1.22，P＝0.003)、心率增加(風險比＝1.04，P＝0.030)、平均動脈壓減低(風險比＝0.96，P＝0.011)與肝硬化死亡密切相關。由此可見，反映心功能的超聲指標與BNP和肌鈣蛋白等實驗室指標一樣，對肝硬化死亡風險評估具有重要意義。
五、總結
臨床診治肝硬化的過程中，應從整合醫學角度看待肝病與心臟病的相互作用，認識肝硬化心肌病，以及心力衰竭引起心源性肝硬化的潛在風險，需重視肝功能指標評估心力衰竭預後，以及心臟功能指標評估肝硬化預後的臨床價值。
中華消化雜誌, 2018,38(2) 郭曉鍾 趙劍成 祁興順
來源：消化科太空
關注消化，我們有很多乾貨！
香港九龍灣馬來街興發大廈15樓D室