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NTRK融合突變與靶向治療曙光初現—抗癌管家

抗癌管家提示:Neurotrophic tyrosine kinase (NTRK)基因家族主要包含NTRK1、NTRK2和NTRK3三個基因,他們分別負責編碼原肌凝蛋白受體激酶(TRK)A、B和C三種蛋白,其下遊通路包括PI3K、RAS / MAPK / ERK和PLC-γ等信號級聯通路。常見的異常改變主要以NTRK融合突變的形式出現,目前在多個瘤種中被證實是明確的致癌基因,其中包括乳腺癌、膽管癌、結直腸癌、胃腸癌、GIST、嬰兒纖維肉瘤、肺癌、黑色素瘤、胰腺癌、甲狀腺癌和肉瘤等等,在國外的研究報導中,有研究者篩查了4872例非小細胞肺癌患者,共發現11例NTRK融合病例,同時沒有發現其與KRAS、EGFR、ALK、ROS1等已知驅動基因的同時改變。而在國內的檢出數據還不明確,但隨著NGS/FISH等檢測的普及,越來越多的患者發現NTRK融合突變陽性的存在,針對NTRK的治療也成了近些年臨床治療中關注的話題。

圖1:TRK活化後的改變

圖2:NTRK融合基因的改變

近兩年針對NTRK的靶向治療可謂有了突破性的進展,先是entrectinib突破性療法認定,被批準用於治療NTRK陽性的局部晚期或轉移性實體瘤的幼兒神母細胞瘤,NSCLC和mCRC,今年5月,FDA接受了另一個新葯的NDA,百度 抗癌管家,我們一起抗癌,治癒癌症不是夢。批準對larotrectinib進行優先審查,用於治療成人和兒童局部晚期或轉移性NTRK基因融合的實體腫瘤患者。這兩個新的靶向藥物,為NTRK陽性人群的治療帶來了新的希望。

Entrectinib研究進展

Entrectinib(RXDX-101)是一種口服的ATP競爭性酪氨酸激酶抑製劑,該藥物在體外和體內實驗中對TRKA/B/C,ROS1,ALK融合等靶點顯示出了非常好的活性。

ALKA-372-001和STARTRK-1兩項研究是該藥物針對於TRKA/B/C,ROS1和ALK陽性患者的I期臨床研究,納入了晚期或轉移性的多類實體腫瘤,其中包括中樞神經系統轉移的患者,共119例患者,觀察療效和安全性。其中3例NTRK陽性的患者獲得了100%的緩解率,在14例ROS1的患者中也有12例患者獲得了PR以上的緩解,其中包含2例完全緩解,總的緩解率為86%。對於ALK融合陽性的患者(7例)緩解率為57%。最常見的治療相關不良事件為疲勞/虛弱(47%),味覺障礙(32%),便秘(26%),頭暈(21%),感覺異常(21%),腹瀉(16%),肌痛(16%)和體重增加(16%)。

圖3:entrectinib抑瘤結果的瀑布圖,向下柱狀圖長度表示腫瘤縮小的比例,18例患者腫瘤縮小大於30%

納入多個瘤種的II期研究STARTRK-2正在開展中,該研究是納入了NSCLC,mCRC,肉瘤,黑色素瘤,百度 抗癌管家,我們一起抗癌,治癒癌症不是夢。甲狀腺癌,膠質母細胞瘤,星形細胞瘤,膽管癌,淋巴瘤等多個瘤種的「籃式研究」,從其中期分析的結果可以看出,31例ROS1的患者25例(78%)獲得了部分以上緩解,中位PFS為29.6個月,中樞神經系統的緩解率也達到了83%。NTRK和ALK融合類型患者的療效情況期待進一步的公布。

圖4:etrectinib研究結果匯總

Larotrectinib研究進展

Larotrectinib(LOXO-101)則靶點更為專一,主要針對NTRK融合突變,發表在新英格蘭醫學雜誌(NEJM)的研究結果表明,其在不限年齡不限瘤種的NTRK陽性患者中具有良好的抑瘤作用,百度 抗癌管家,我們一起抗癌,治癒癌症不是夢。這項研究涵蓋了三項Larotrectinib的臨床研究,分別為針對成人的I期研究,兒童I-II期研究,以及青少年和成人II期研究(NCT02122913,NCT02637687和NCT02576431)。結果共收治55例患者,年齡為4個月~ 76歲。包括17種獨特的TRK融合陽性腫瘤類型,其中乳腺類似物分泌腺癌(12例)、嬰兒纖維肉瘤(7例)、甲狀腺腫瘤(5例)、結腸癌(4例)、肺癌(4例)、黑色素瘤(4例)、胃腸道間質瘤(3例)和其他癌症(16例),TRK融合包括TRKA (NTRK1)(45%)、TRKB (NTRK2)(2%)、TRKC (NTRK3)(53%)和14個獨特的上遊融合伴侶。

圖5:Larotrectinb激酶圖譜,具有極高的選擇性

根據獨立評審的總體應答率為75%,根據研究者評估的總體應答率為80%。在一年時55%的病人仍然沒有進展。百度 抗癌管家,我們一起抗癌,治癒癌症不是夢。在9.4個月的中位隨訪中, 86%的患者(44例患者中的38例)正在繼續治療或接受了根治性的手術。截止到2017年7月,DOR隨訪了8.3個月未達到,PFS隨訪了9.9個月未達到,最常見的3級不良反應是貧血(11%),丙氨酸或天冬氨酸轉氨酶增加(7%),體重增加(7%),中性粒細胞計數減少(7%),無4-5級不良反應

圖6:研究者評估和獨立評審委員會評估的客觀反應情況

圖7:Larotrectinib治療結果瀑布圖,多例患者腫瘤縮小大於30%

從下面這例治療的典型病例我們也可以看出,這位未分化的肉瘤患者治療前腫瘤已廣泛轉移,治療後病灶幾乎完全消失,該患者的呼吸困難以及低氧血症也快速得到了緩解。

精確的靶向治療猶如多枚導彈,針對病灶,強力有效,隨著新的藥物的上市,許多之前只能靠化療微弱改善的情況獲得的了全新的解決方案,百度 抗癌管家,我們一起抗癌,治癒癌症不是夢。我們也很高興的看到其他TRK抑製劑包括MGCD516、PLX7486、DS-6051b和TSR-011的也在研發當中,LOXO公司新研製的化合物LOXO-195甚至可以對LOXO-101的獲得性耐葯有強力的抑製作用,可見,NTRK的治療曙光已經閃現,讓我們期待更多更好的藥物在科學的引領下解決更多的臨床問題,為患者帶來獲益。

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