癌細胞通過外泌體促進向大腦轉移

：轉移性乳腺癌通常會轉移到骨骼、肺部、大腦等組織和器官，其中腦轉移最為兇險，一旦確診腦轉移，往往存活時間不足一年，癌細胞是如何穿越嚴密的血腦屏障進入大腦？這一轉移過程能否被阻止？近日，ACS Nano 雜誌的一項研究揭示了這些答案。

乳腺癌，是發生在乳腺腺上皮組織的惡性腫瘤，乳腺癌中99%發生在女性，男性僅佔1%。乳腺癌發病率高居女性惡性腫瘤的第1位。近年來，隨著乳腺癌篩查的逐漸普及，以及乳腺癌治療技術提高，乳腺癌已成為治療效果最好的實體腫瘤。

然而，乳腺癌一旦發生 腦轉移 ，就等於被判了死刑，發生乳腺癌腦轉移的患者在確診後通常存活不超過一年。

癌細胞是如何成功通過血腦屏障？它能被阻止嗎？

血腦屏障 （BBB） ，是指腦毛細血管壁與神經膠質細胞形成的血漿與腦細胞之間的屏障和由脈絡叢形成的血漿和腦脊液之間的屏障，這些屏障能夠阻止絕大多數物質由血液進入腦組織，以保護大腦，但血腦屏障的存在，也導致許多藥物無法進入大腦，從而限制了對大腦疾病的治療。

之前已有研究發現， 細胞外囊泡 （EV） 有助於包括腦癌在內的多種腦疾病的進展，也被認為是對大腦有效的治療和藥物遞送載體。

然而，天然腫瘤來源的細胞外囊泡破壞血腦屏障的能力以及該過程中涉及的機制仍然未知。

近日，波士頓兒童醫院的研究人員在 ACS Nano 雜誌發表了題為： Tumor-Derived Extracellular Vesicles Breach the Intact Blood Brain Barrier via Transcytosis 的研究論文。

該研究證實了腫瘤來源的細胞外囊泡可以在體內破壞完整的血腦屏障， 揭示了癌症是如何穿過血腦屏障 ：通過遞送外泌體，劫持轉胞吞作用，欺騙血腦屏障，讓大腦細胞來吸收它們。 重要的是，這一研究發現有望確定治療靶點，阻止癌細胞向大腦轉移。

細胞外囊泡與癌症

細胞外囊泡（Extracellular Vesicle）是指從細胞膜上脫落或者由細胞分泌的雙層膜結構的囊泡狀小體，直徑從40nm到1000nm不等。細胞外囊泡主要由微囊泡（Microvesicle）和外泌體（Exosome）組成。

微囊泡是細胞激活、損傷或凋亡後從細胞膜脫落的小囊泡，直徑約為100nm – 1000nm；外泌體由細胞內的多泡小體與細胞膜融合後以外分泌的形式釋放到細胞外，直徑約為40nm - 100nm。

簡而言之，細胞外囊泡是由細胞釋放的微小囊泡，包含了細胞希望傳達的生物和化學信息。

就癌細胞而言，細胞外囊泡攜帶的物質和信息為原發腫瘤及其轉移創造一個更好的環境。原發性腫瘤可以將細胞外囊泡分泌到血液循環中，允許它們行進到遠處的器官並幫助傳播癌症。

血腦屏障 的存在，不允許分子質量大於400道爾頓的任何物質被動進入大腦組織，然而，外泌體的大小超過這一限制至少2000倍，那麼， 它們是如何順利通過血腦屏障的呢？

劫持轉胞吞作用

轉胞吞作用 （transcyto sis） ，是一種特殊的內吞作用，受體和配體在內吞中並未作任何處理。

血腦屏障 ，是由三種細胞組成的複雜結構。 在血液中行進的細胞外囊泡首先遇到緊密連接的腦內皮細胞，然後是周細胞，最後是 星形膠質細胞。

研究人員使用包括靜態體外模型、斑馬魚模型、小鼠模型在內的幾種血腦屏障模型，通過這些血腦屏障模型，研究人員第一次發現，細胞外囊泡並非是從血腦屏障的細胞間空隙穿過以進入大腦，而是誘使腦內皮細胞主動吸收它們。

通過劫持轉胞吞作用，細胞直接吞噬細胞外囊泡，將它們帶入內部，並將它們像 特洛伊木馬 一樣釋放到腦組織中。這些細胞外囊泡一旦突破血腦屏障，它們就會誘使星形膠質細胞向周圍環境發送信號，使其更容易接受腫瘤生長。

把細胞外囊泡作為抗癌載體

既然這種細胞外囊泡可以穿越血腦屏障，那麼通過開發和改進這種細胞外囊泡，用做藥物遞送載體，有望解決現在許多藥物無法突破血腦屏障，不能有效遞送到大腦的問題。

細胞外囊泡，是作為藥物遞送的非常有前景的載體，但是，如何大量獲取仍存在挑戰，若想開發這種藥物載體，必須要開發出大量獲取和快速鑒定的特殊方法。

總的來說，這項研究發現了腫瘤來源的細胞外囊泡突破血腦屏障的新機制，這一機制可被用於開發藥物遞送方法，用於突破血腦屏障治療包括腦腫瘤在內的各種腦疾病。