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骨髓移植藥物可改善轉移性乳腺癌的免疫治療

一些類型的癌細胞被緻密的結締組織層包圍,結締組織作為癌症殺死免疫細胞的屏障。這對免疫療法提出了問題,這些療法依賴於免疫細胞和癌細胞之間的相互作用。

但一項新的NCI資助的轉移性乳腺癌小鼠模型研究表明,一種已經用於骨髓移植的藥物,可以使這種保護性組織層變薄並允許更多的免疫細胞到達腫瘤。用plerixa治療小鼠可以改善免疫檢查點抑製劑(一種常見的免疫療法)如何有效減少轉移並延長生存期

鑒於免疫檢查點抑製劑對大多數轉移性乳腺癌患者效果不佳,這些研究結果表明,添加plerixafor可能是提高這些治療效果的一種方法,首席研究員寫道。

他指出,目前正在為患有不同類型癌症的人進行多項正在進行的plerixafor臨床試驗,並且正在探索一項針對乳腺癌患者的試驗。在其中一些研究中,將評估治療的安全性以及它如何影響腫瘤微環境中的免疫細胞。

但密集的結締組織可能不是檢查點抑製劑對某些乳腺癌女性無效的唯一原因,史丹佛大學的醫學博士在隨附的評論中指出。然而,他寫道,「如果我們要優化檢查點抑製劑治療,仍然需要新的方法,這項研究的結果提供了臨床上可檢驗的假設」。

該研究涉及癌症發展和進展的許多不同層面的複雜性,以及如何以更有效的方式考慮靶向腫瘤。

成纖維細胞保持免疫細胞

有許多因素會影響免疫系統對癌症的反應。一個關鍵的參與者是一種被稱為成纖維細胞的細胞。

在腫瘤微環境中,成纖維細胞產生結締纖維(如膠原蛋白)的網狀結構,有助於支持腫瘤。但是當癌症相關的成纖維細胞過度產生這種結締組織時,它可以在物理上阻止免疫細胞到達腫瘤。

癌細胞周圍結締組織的過度生長(所謂的發育不全)可以壓迫血管並限制氧氣進入腫瘤的程度。反過來,低氧會抑製癌症致死免疫細胞的活性

最重要的是,成纖維細胞產生稱為細胞因子的蛋白質,其介導不同種類的免疫細胞的募集和活化。希爾德斯海姆博士解釋說,這些細胞因子「可能會吸引錯誤的人群進入腫瘤」。意思是,它們可能會募集某些免疫細胞,幫助腫瘤生長和擴散,同時阻斷可能破壞它的免疫細胞。

結締組織病是某些類型癌症的常見特徵,包括胰腺癌,食道癌,攝護腺癌和某些類型的乳腺癌。一些研究人員認為,對於患有這些癌症的人來說,免疫療法的成功有限,部分歸咎於發育不全。

轉移性乳腺腫瘤是否有結締組織病變?

由於乳房中的原發性腫瘤可能是塑形的,因此研究小組研究了是否也是乳腺腫瘤擴散到其他器官的情況。

博士說:「原發性和轉移性癌症不是同一種,他們需要更加謹慎地研究它們自己的實體。」 他補充說,這是本研究的重點。

首先,研究人員檢查了來自17名乳腺癌女性的原發性和轉移性腫瘤的配對樣本,這些患者已經擴散到肝臟或肺部。他們發現,原發性和轉移性腫瘤均為增生性腫瘤,轉移性腫瘤幾乎沒有致癌的免疫細胞。

科學家隨後篩選了癌症基因組圖譜的數據,搜索乳腺腫瘤中存在高水準的基因,並與排除免疫細胞相關聯。

在該類別中的基因是CXCL12,其產生以不同方式影響腫瘤微環境的蛋白質。例如,當CXCL12蛋白與成纖維細胞結合時,細胞向CXCL12的來源遷移併產生更多的膠原蛋白。不同種類的細胞產生CXCL12,包括癌細胞和成纖維細胞。

研究人員發現配對的原發性和轉移性乳腺腫瘤的CXCL12 受體 CXCR4 水準高於附近的健康組織。

用Plerixafor靶向CXCR4

接下來,研究人員確定抑製CXCR4是否可以逆轉結締組織形成和排除癌症殺死免疫細胞。

在模擬人類腫瘤中觀察到的結締組織病的轉移性乳腺癌小鼠模型中,他們發現來自原發性和轉移性腫瘤的癌相關成纖維細胞具有高水準的CXCR4。

當該團隊用plerixafor治療小鼠時,其抑製CXCR4-與對照治療相比,它減少了結締組織病變和血管壓迫,導致腫瘤中的氧氣更多。Plerixafor治療還導致激活免疫系統的細胞因子水準增加,並且促進乳腺癌轉移的蛋白質水準降低。

此外,用plerixafor治療的小鼠的肺轉運站移性腫瘤較少,並且這些小鼠比用安慰劑治療的小鼠壽命更長。

增強免疫療法的效果

研究小組隨後檢查了plerixafor是否可以改善三種轉移性乳腺癌小鼠模型中對免疫檢查點抑製劑的反應。

來自Jain博士團隊及其他人的早期研究表明,plerixafor可增強胰腺癌和 肝癌小鼠模型對免疫治療的反應。

在科學家手術切除原發性腫瘤並且小鼠發生轉移之後,他們被給予四種治療中的一種:對照,plerixafor,免疫檢查點抑製劑的組合,或plerixafor加免疫檢查點抑製劑。

與其他治療方法相比,plerixafor加上檢查點抑製劑導致轉移性腫瘤中癌症相關成纖維細胞減少,結締組織減少,以及更多癌症致死免疫細胞。plerixafor和檢查點抑製劑的組合也減少了肺轉移並延長了小鼠的壽命。

研究人員指出,在所有三種模型中,用plerixafor和檢查點抑製劑治療的幾隻小鼠都有長期緩解,單獨使用免疫檢查點抑製劑觀察到的長期緩解率增加一倍。

Sledge博士指出,目前有幾種不同的CXCR4抑製劑是「相對無毒的 」。

這項研究的基本生物學研究結果可能有助於指導CXCR4抑製劑與其他療法聯合的臨床研究。想了解更多相關信息可以關注領募。


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