紫丁香：「神葯」二甲雙胍的前世今生

自 1957 年由法國 Jean Sterne 教授首次臨床應用至今，二甲雙胍走過了60 余載風雨洗禮。它歷經曲折、久經考驗已然成為了當今世界範圍內 2 型糖尿病降糖治療的基石。

二甲雙胍被國內外重要學術機構如 ADA、AACE、EASD、IDF 以及中華醫學會內分泌學分會等強烈推薦作為 2 型糖尿病治療的一線、全程貫穿和基礎治療藥物。

時至今日，對於二甲雙胍的臨床療效、安全性以及作用機制的研究仍在進行，其應用價值不斷被發掘。

與此同時，二甲雙胍在近年來也被國人崇拜，甚至被冠以「神葯」之名。

本文帶你一起回顧二甲雙胍臨床應用的 60 年。

中世紀

法國人使用紫丁香（又稱山羊豆）來治療多尿症。

19世紀

發現山羊豆中富含可以降低血糖的胍類，鑒定併合成了胍類製劑。

1918年

動物實驗發現胍類可以降低血糖。

1922年

合成二甲雙胍，同年，加拿大班廷教授（1891～1941）發現了胰島素。

1926年～1929年

人體和動物實驗證明山羊豆鹼和十烷雙胍可以降低血糖。動物實驗證明二甲雙胍和其他雙胍類可以降低血糖。

1930s

胍類衍生物開始用於糖尿病治療，但因為其毒性和胰島素的使用，其臨床應用前景受到影響。

1944年～1947年

動物實驗發現抗瘧葯氯胍可以降低血糖。

1949年～1956年

二甲雙胍作為抗瘧葯並用於流感治療，同時發現其潛在的降糖作用。學者研究胍類降糖藥物。

1957年

法國 Jean Sterne 教授 (1909～1997)首次將二甲雙胍應用於糖尿病的臨床治療。

1958年

二甲雙胍在英國及其他歐洲國家用於糖尿病治療。

1977年～1980年

苯乙雙胍和丁雙胍因乳酸性酸中毒風險在大多數國家退市。

1994年～1995年

美國批準二甲雙胍的臨床應用。

2000年～至今

2004年，歐盟批準二甲雙胍用於10歲以上兒童2型糖尿病的治療。

2005年，IDF 推薦二甲雙胍為2型糖尿病的最基礎用藥，其他指南也指出二甲雙胍作為降糖藥物的基石地位。

2006～2008年，ADA 和 EASD 明確了2型糖尿病患者在生活方式乾預的同時，應使用二甲雙胍作為起始治療，二甲雙胍作為一線用藥並貫穿治療全程。

2008年，UKPDS 隨訪結果顯示二甲雙胍可以持續降低心血管風險。

2011年，二甲雙胍被納入 WHO 基本藥物示範目錄。

2010～至今，CDS 確定二甲雙胍為所有中國糖尿病患者的首選用藥。ACP 向全美臨床醫師推薦二甲雙胍作為糖尿病治療的首選用藥。

糖尿病中的應用

降糖效果

在 2 型糖尿病患者中二甲雙胍通常可以降低糖化血紅蛋白水準約 10～15 mmol/mol (1.0%～1.5%)。

副作用與禁忌證

常見的胃腸道副作用可以通過小劑量起始、逐漸加量，飯後或者與飯一起服用等方式來緩解，也可以改為緩釋製劑。

最近一項系統性回顧研究顯示二甲雙胍導致乳酸性酸中毒的情況十分罕見。

而對於腎功能不全的患者，Meta 分析的結果表明，在 eGFR 低到 30 ml/min/1.73 m2 的慢性腎病患者中，仍可謹慎使用二甲雙胍，但要注意評估腎功能，合理減量。

急性腎損傷的患者，存在乳酸性酸中毒的風險，因此，在急性腎損傷期間應短暫停葯。

減重效果

Meta 分析顯示與安慰劑相比，服用二甲雙胍可使體重減輕1.1 kg。與磺脲類增重 2～3 kg 相比，二甲雙胍具有明顯的優勢。但與胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物和鈉-葡萄糖共轉運載體2（SGLT2）抑製劑相比，二甲雙胍並沒有額外的減重優勢。

與新型降糖葯比較

目前來說，新葯比二甲雙胍昂貴，長期使用的安全性也不是很明確，因此它們通常作為2型糖尿病的二線或三線用藥。隨著數據和臨床經驗的積累，新型降糖葯有可能取代二甲雙胍的地位，成為 2 型糖尿病患者的一線治療方案。

降糖機制

抑製肝臟糖異生和提高胰島素敏感性。Rena 教授等在其綜述中，探討了二甲雙胍對肝臟中線粒體功能和 AMPK 活性以及非依賴 AMPK 通路的作用機制。此外，還強調了最新關於二甲雙胍對消化道的作用研究，例如，二甲雙胍可以改變腸道糖代謝，通過肝-腸-腦的互動作用抑製肝糖產生，改變腸道菌群等。

1 型糖尿病

Livingstone 教授等在其綜述中概括了二甲雙胍在 1 型糖尿病中應用的臨床研究，結果表明，二甲雙胍雖不會對血糖控制有持續的改善，但可以減少胰島素用量，減輕體重，並有可能降低 LDL-c 。

妊娠期糖尿病與糖尿病合併妊娠

Lindsay 和 Loeken 教授的綜述探討了二甲雙胍在妊娠期糖尿病中的臨床應用，證據顯示二甲雙胍在降低孕婦嚴重低血糖和體重增加風險方面，表現出了良好的安全性和有效性。

相反，對於 2 型糖尿病合併妊娠，二甲雙胍的證據基礎不強，而且觀察性研究發現其可以增加先兆子癇的風險和圍產期死亡率。

即使二甲雙胍有可能用於治療妊娠期糖尿病（而非糖尿病合併妊娠），但缺乏證據支持。

預防糖尿病

糖尿病預防項目（Diabetes Prevention Program, DPP）結果顯示，在 2.8 年的隨訪中，相對於安慰劑，二甲雙胍可以降低 31% 的糖尿病發病率，在超過 10 年和 15 年後依舊可以觀察到二甲雙胍降低糖尿病發病風險(降低 18% )。

糖尿病以外的應用

心血管獲益

二甲雙胍降低不良心血管事件（Metformin VascularAdverse Lesions, REMOVAL）研究的結果提示，其除了短期降低糖化血紅蛋白外，可能還具有減慢動脈粥樣硬化進展的作用。

Griffin 教授等的 Meta 分析研究了二甲雙胍與心血管疾病風險的相關性，發現二甲雙胍可以降低最高 16% 的全因死亡率，但也會增加最高 48% 的中風風險。但是，作者也指出在分析時應當注意很多研究的局限性，包括研究偏倚、樣本太小等。

多囊卵巢綜合征（PCOS）

PCOS的代謝紊亂，包括胰島素抵抗、糖耐量受損和 2 型糖尿病。二甲雙胍可以改善其代謝紊亂，但對其他併發症作用有限。大型前瞻性臨床試驗的開展對於明確二甲雙胍是否真正有益於 PCOS 十分必要。

衰老

Valencia 教授等在綜述中概括了二甲雙胍不依賴血糖調節減緩衰老進程的潛在機制。例如，二甲雙胍可以通過抗炎、抗活性氧等防止 DNA 損傷，可以抑製神經醯胺減少老年人肌母細胞數目的作用，改善組織功能。二甲雙胍延緩衰老的作用機制仍需要進一步探索。

腫瘤

流行病學研究提供了二甲雙胍可以降低腫瘤發病率與死亡率的證據。Heckman-Stoddard 教授等在其綜述中闡述了二甲雙胍對腫瘤預防和治療的潛在作用。機制方面主要涉及兩條通路：（1）間接通路，通過降低胰島素，因為高胰島素血症有促進腫瘤增殖的作用；（2）直接通路，通過抑製電子傳遞鏈 NADH 脫氫酶複合體，降低腫瘤細胞的能量消耗。在這個領域，目前有一些正在進行中的臨床試驗。

總結

二甲雙胍不僅在 2 型糖尿病治療中發揮舉足輕重的作用，在 1 型糖尿病、妊娠期糖尿病、PCOS、衰老和腫瘤方面也有著潛在的應用價值。

但目前尚缺乏強烈的證據支持，這可能會影響到二甲雙胍的權威地位，特別是現在其他降糖新葯已經被快速地引進市場。

儘管如此，目前二甲雙胍依舊是最有效、最安全、性價比最高的首選藥物之一，期待在接下來的又一個 60 年，有更多的研究出現，完善二甲雙胍在多種疾病治療中明確有效的證據。

推薦閱讀：

血糖檢測不準：別讓血糖儀為這 11 種情況「背鍋」（點此查看）

投稿 | [email protected]

題圖 | shutterstock.com

參考資料：

[1] S.M. Marshall,60 years of metformin use: a glance at the past and a look to the future, Diabetologia(2017).

[2] https://link.springer.com/journal/125/60/9/page/1.s