JNJ-3989，是箭頭製藥公司（Arrowhead Pharmaceuticals）與Janssen Pharmaceuticals合作正在開發的B肝在研新藥，2021年美肝會上，研究人員介紹了這款小干擾RNA（siRNA）JNJ-3989和或衣殼組裝調節劑（CAM）JNJ-6379治療慢性B肝病毒感染（CHB）的有效性和安全性：IIb期REEF-1研究結果。
B肝在研新藥JNJ-3989，IIb期，第48周達到主要終點比例高達19.1%
一、JNJ-3989和JNJ-6379作用機理
JNJ-3989，以往名為ARO-HBV，是由箭頭公司和強生旗下的楊森公司合作開發，當JNJ-3989與其他直接抗病毒藥物聯合使用時，考慮作為慢B肝感染患者功能性治愈的潛在療法。JNJ-3989是一款採用皮下給藥的siRNA，旨在靶向所有B肝病毒（HBV）RNA，從而減少所有病毒蛋白。
JNJ-6379是一種衣殼組裝調節劑，它的作用機理是通過誘導缺乏基因組物質的病毒衣殼形成，從而抑製B肝病毒複製。這項REEF-1研究評估了每月 (Q4W) s.c. 的有效性和安全性。
二、IIb期試驗方法
注射JNJ-3989（40、100 和 200 毫克的 3 個劑量水準）和/或 250 毫克 QD 口服 JNJ-6379 與 QD 口服 核苷（酸）類似物（NA）聯合用於目前未治療 (CNT) 或病毒抑製 (VS) 的 B肝e抗原（HBeAg）陽性患者或陰性慢性B肝患者。
在這項IIb期、多中心、主動對照研究中，慢B肝患者（N=470）被隨機（2:2:2:2:1:1）分為6個組，並給藥48周雙盲PBO控制的治療期和48周的隨訪 (FU)。本研究主要終點是，第48周時滿足核苷類藥物停藥標準（ALT <3x ULN、HBV DNA <LLOQ、HBeAg 陰性 [<LLOQ] 和 HBsAg <10 IU/mL）的患者比例。此處顯示了第 48 周的數據；將呈現第 72 周數據（FU 第 24 周）。
來自：2021年美肝會，可見JNJ-3989 200mg + NA組在第48周達到主要終點比例高達19.1%！對HBsAg調降最顯著
三、IIb期REEF-1研究結果
在基線 (BL) 時，REEF-1 中的患者為 66% 男性、52% 白人、41% 亞洲人、70% HBeAg 陰性和 63% VS。達到主要終點的患者比例如圖所示，其中 JNJ-3989 200mg + NA 組的比例最高（19.1%）。
JNJ-3989 200mg + NA 組在第 44 周達到 B肝表面抗原（HBsAg）水準 <10 IU/mL 的患者比例最高 (33%)，有72% 達到 <100 IU/mL。使用 JNJ-3989 200、100 和 40mg + NA二聯療法組合（具有劑量反應模式）和 JNJ-3989 + JNJ-6379 + NA三聯用藥組合（–2.58、–2.09 、–1.50 和 –1.76 log10 IU/mL），但不適用於 PBO 或 JNJ-6379 + NA（–0.22 和 –0.07 log10IU/mL）； <3%的患者達到 HBsAg消失。
治療後，B肝核心相關抗原 (HBcrAg)、HBVRNA和 HBVDNA（目前未在 BL 治療的患者中）和HBeAg（在 HBeAg 陽性患者中）的水準下降；<1% 的患者達到 HBeAg 消失。
在這項長期三聯用藥組合療法中，所有方案通常都具有良好的耐受性和安全性；其中，10例報告了 SAE（ALT耀斑和橫紋肌溶解）中，有2例被認為與研究藥物有關。治療停藥率較低(所有組≤6.3%)。
四、核心結論梳理
本研究最終結論是，JNJ-3989表現出劑量依賴性反應，在第48周達到主要終點的比例高達 19.1%！而反觀JNJ-6379 + NA組合為0%，安慰劑（PBO）+NA組為2.2%。採用JNJ-3989 200毫克 每月（Q4W）皮下注射（s.c.）+ 核苷類（NA）組合療法，對B肝表面抗原的調降效果最理想！
小番健康結語：這是一項 IIb期在研B肝新藥組合臨床試驗。有我們熟悉的JNJ-3989，它是一款基於RNAi的B肝候選藥物，JNJ-6379是一款衣殼組裝調節劑，研究人員比較了多種不同方案，如JNJ-3989+核苷類、JNJ-3989+JNJ-6379+核苷類、JNJ-6379+核苷類以及安慰劑+核苷類，對B肝病毒各項標誌物的影響。
結果發現，JNJ-3989+JNJ-6379+核苷類的長期三聯療法通常具有良好的安全性與耐受性，JNJ-3989 200mg s.c. Q4W + NA組對HBsAg水準的降低最大。研究結果已發表在2021年美國肝病年會上。返回搜狐，查看更多
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