強化降糖達標與心血管獲益的研究和降糖藥物心血管安全性評估研究之間的差異。
國內外控糖現狀令人堪憂2型糖尿病(T2DM)是一種日益流行的慢性疾病，全世界患病率逐年增高，在世界範圍內造成了重大的臨床和經濟負擔。據美國食品藥品監督管理局(FDA)數據顯示，美國在過去的十年裡共上市近40種口服降糖葯[1]，但血糖達標率仍不過50%[2]。中國最新流調數據顯示，全國T2DM患病率鋼彈10.4%[3]，但血糖達標率僅30%~40%左右[4,5]。控糖現狀令人堪憂。2018新英格蘭發文，再次強調控糖達標重要性既往研究表明，糖尿病患者心血管疾病和死亡風險顯著升高，近期發表於《新英格蘭醫學雜誌》的一項瑞典大型隊列研究的數據表明[6]，通過控制以下5個危險因素[即，糖化血紅蛋白（HbA1c）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、白蛋白尿和血壓目標水準達標並戒煙]，幾乎可以消除T2DM相關的額外心血管（CV）風險。隊列研究納入瑞典國家糖尿病登記資料庫的271,174例T2DM患者，將其與1355,870例對照組受試者按年齡、性別和地區進行匹配。評估的危險因素指標為HbA1c≥7.0％、收縮期和舒張期血壓≥140/80 mmHg、白蛋白尿（微量白蛋白尿或大量白蛋白尿）、入組研究時吸煙、LDL-C≥2.5 mmol/L（97 mg/dl），中位隨訪5.7年。研究結果顯示，在五個因素中，T2DM患者的HbA1c水準是卒中和心肌梗死的最強預測因素，也是全因死亡和心衰住院風險的主要預測因素。這項研究為2型糖尿病患者綜合管理提供了有力支持，也再次證實血糖控制達標的重要意義。 五個因素中，T2DM患者的HbA1c水準是卒中和心肌梗死的最強預測因素
圖1A T2DM患者引起腦卒中風險的五個強預測因素依次為 ：HbA1c、血壓、糖尿病病程、體力活動、心房纖顫HbA1c嚴格的血糖控制是否能夠減少糖尿病患者的CV事件風險？既往已開展的一系列研究，如UKPDS[7]，Steno-2[8]，ADVANCE[9]，ACCORD研究[10]等旨在探討強化降糖與CV獲益的關係。UKPDS及其後續10年隨訪研究[11]表明，早期強化降糖治療（不論是二甲雙胍還是磺脲類（SU）/胰島素治療）對微血管和大血管併發症都具有長期的後續效應。Steno-2研究強化組HbA1c設定目標較UKPDS更為嚴格（6.5% vs 7.0%）,後續隨訪結果顯示，7.8年的治療期加5.5年的觀察期後，強化降糖組減少了46%的死亡風險和59%的CV事件風險，而眼底和腎臟的獲益依然保持。事實上，UKPDS和Steno-2雖然設定了嚴格的血糖控制目標，但受試者平均HbA1c並未達標。如果真正做到血糖正常化，是否糖尿病的併發症就可以完全糾正呢？著名的ADVANCE研究就是在這樣的背景下應運而生。ADVANCE降糖支的乾預方案選用格列齊特緩釋片，並預設降糖目標為HbA1c 6.5%以下。同時，為了更快更好地看到CV事件的獲益，研究納入了心血管高危的T2DM患者。平均隨訪5年後，主要微血管事件和大血管微血管事件的複合終點有統計學意義的下降；但是，大血管事件僅有小幅的下降趨勢，無統計學差異。這些以探討降糖療效是否減少糖尿病CV事件風險的經典研究，成為T2DM防治指南中血糖控制目標和治療方案推薦依據的來源，也奠定了T2DM綜合管理的基礎。而近十年來，新的降糖藥物如DPP-4抑製劑、GLP-1受體激動劑以及SGLT-2抑製劑也啟動了一系列大型的心血管結局（CVOT）研究。2007年發表的一項薈萃分析使得降糖治療與CV事件風險之間的關係變的更加複雜[12]。這項發表在《新英格蘭醫學雜誌》上的研究結果證實，羅格列酮治療可能增加患者的心肌梗死與CV事件死亡風險。FDA於2008年制定了評估降糖藥物心血管安全性的行業標準，要求企業應當確保新型降糖藥物不會導致CV風險的明顯增高[13]。因此，2008年後續的新型降糖藥物均需開展CVOT研究，以證實藥物的心血管安全性。這些研究觀察的是藥物本身的心血管安全性， 不同於之前探索降糖療效與CV結局的研究，觀察時間較短（2~3年），納入的T2DM合併CV疾病或CV危險因素的人群。TECOS研究[14]和CARMELINA研究[15]CV複合事件最後到達非劣效性終點，證實了部分DPP-4抑製劑的心血管安全性；而SAVOR[16]和EXAMINE研究[17]表明沙格列汀和阿格列汀可能增加心衰住院風險。LEADER[18]，SUSTAIN-6[19]，EMPA-REG[20]以及CANVAS研究[21]表明利拉魯肽，索瑪魯肽，恩格列凈和卡格列凈可降低CV及高危患者不良心臟事件（MACE）發生率。這些研究證實了新一類降糖藥物在合併心血管疾病或CV危險因素的T2DM患者中使用的安全性。
因此，新的降糖葯，在上市前評估心血管安全性的研究中，關注的是患者長期使用時藥物對心血管的安全性。從藥物機制看，部分新葯帶來的CV獲益可能來自降糖、降壓、調脂、減重等綜合調節的獲益。而在UKPDS、ADVANCE更長期觀察的研究中看到的因為單純降糖帶來CV獲益或中性的經典藥物，如二甲雙胍，格列齊特緩釋片更是難能可貴。
黃金搭檔：磺脲類是二甲雙胍單葯控制不佳的優選藥物二甲雙胍是國內外指南推薦的一線治療藥物，然而二甲雙胍單葯控制不佳的比例很高[22]，且隨著糖尿病病程的延長，血糖不達標的比例增加[23]。那麼，在真實世界中，二甲雙胍單葯治療血糖控制不達標時，應如何調整治療方案？考慮的主要因素包括療效、安全性（低血糖、體重增加、心血管安全）、和藥物經濟學因素。磺脲類藥物問世60年來，因臨床應用時間長、療效安全性確切，當今仍被多個國內外成人T2DM防治指南推薦為一線備選或二線降糖用藥。磺脲類藥物與二甲雙胍聯合治療可同時改善胰島素分泌不足和胰島素抵抗，其療效和安全性已得到長期臨床驗證，是推薦的聯合治療方案之一。磺脲類藥物單葯治療可使HbA1c下降1%～2%，降糖作用在常規劑量內呈劑量依賴性，且患者基線HbA1c越高，HbA1c降幅越大[24]。一項研究結果顯示，與二甲雙胍單葯治療相比，聯合格列齊特治療3個月可使患者HbA1c降低1.9%[25]。最新一項隊列研究納入2011~2014年間德國和英國10,256例單用二甲雙胍血糖控制不佳的T2DM患者，患者接受替換二甲雙胍或聯合其他降糖藥物（包括磺脲、DPP-4抑製劑及胰島素）治療。評估每組患者治療6個月後的HbA1c變化情況。結果顯示，二甲雙胍聯合磺脲可降低HbA1c1.68%（基線9.22%），效果明顯優於二甲雙胍聯合DPP-4抑製劑，僅次於胰島素單用或聯用[26]。圖2 二甲雙胍聯合磺脲類可顯著降低HbA薈萃分析結果顯示，正確使用磺脲類藥物單葯及聯合治療的患者，輕、中度低血糖發生率為1.92例/(患者?年)，重度低血糖發生率為0.01例/(患者?年)。一項真實世界研究表明，磺脲類和非磺脲類口服降糖藥物的嚴重低血糖發生率相似，均為5%[27]；不同磺脲類藥物的作用機制及劑型存在差異，其低血糖發生率也不同。格列齊特緩釋片，在所有磺脲類藥物中低血糖風險最低[28]，與DPP-4I相當[29]不同磺脲類藥物對體重的影響也存在差異，劑型改良後的磺脲類藥物對體重影響較小， GUIDE研究中格列齊特緩釋片組體重增加僅為0.5kg[30]，並且磺脲類藥物與二甲雙胍聯合時，體重增加這一不良反應可能會被完全或部分抵消。ADVANCE研究中約60%的患者使用二甲雙胍和格列齊特緩釋片聯合治療方案，結果證實了格列齊特緩釋片在降糖治療中的心血管安全性。一項為期5年的大樣本觀察性研究發現，使用格列齊特治療的患者總死亡率和心血事件死亡率均低於格列本脲[31]，這可能與格列齊特能選擇性激活胰島β細胞的磺脲類受體1(sulfonylureareceptor，SUR1)，而對心肌細胞上的SUR2A和血管平滑肌細胞上的SUR2B無活化作用有關[32]。從藥物經濟學考慮，雙胍聯合格列齊特性價比更高，因此2017 WHO第20版EML名單裡，在糖尿病治療藥物的選擇中，SU裡僅推薦使用格列齊特[33]。綜上所述，T2DM患者HbA1c水準是卒中和心肌梗死的最強危險因素。以探討降糖療效能否減少糖尿病CV事件風險的各項經典研究，也證實早期強化血糖達標能夠帶來遠期的微血管和大血管獲益。因此，控糖達標是T2DM患者治療的主要目標。從降糖療效、安全性、藥物經濟學等綜合因素考慮，磺脲類格列齊特緩釋片仍是二甲雙胍單葯控制不佳的優選藥物。參考文獻
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