NEJM：冷靜對待免疫治療熱潮，或加速部分腫瘤病情進展！

當某種新療法受到一邊倒的支持時，我們要保持冷靜，因為很可能它就有隱患存在。

來源丨NEJM醫學前沿

近年來，隨著腫瘤免疫治療研究的深入，針對免疫檢查點——程式性死亡受體1（PD-1）及程式性死亡受體配體1（PD-L1）的靶向治療成為一大熱點，大量文獻數據顯示靶向PD-1/PD-L1的抗腫瘤藥物在不同類型腫瘤治療中取得了良好療效，一時間這種療法風光無限，前景似乎一片光明。

然而，事物但凡太過光鮮，往往會讓人對其缺點視而不見。對於抗PD-1治療幾乎是讚譽一片，很少能聽到質疑之聲。在這種情形下，卻有臨床醫生在《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）上唱起了反調，這就顯得彌足珍貴了，儘管調門低了點。

5月17日，NEJM刊登了美國華盛頓大學醫學院（Washington University School of Medicine）Ratner等的來信，信中描述了他們採用納武單抗（一種抗PD-1單克隆抗體）治療成人T細胞白血病-淋巴瘤（ATLL）患者，但患者似乎並未獲益，病情反而快速進展[1]。

Ratner等注意到，ATLL是由人類T細胞白血病病毒1（HTLV-1）引起的侵襲性克隆性T細胞癌症，干擾素、伊多夫定、砷劑或莫加珠單抗（mogamulizumab）等治療通常只能短期有效[2]。基因組分析顯示，ATLL的突變率高於其他血液系統癌症，其中就包括PD-L1基因的過度表達[3]。因此，Ratner等進行了一項2期研究，納入突變負荷增加以及PD-L1過表達的ATLL患者，給予納武單抗治療。

研究者事先肯定對治療持樂觀態度，患者的入組條件使藥物能有的放矢地發揮療效，而且患者的病情也不嚴重，前2位接受治療的患者數月來疾病緩慢進展，第3位患者疾病穩定，實驗室及輔助檢查無重要的陽性發現，他們看起來治療有效的希望很大。

但事與願違，這3位患者在接受單劑納武單抗治療後疾病卻快速進展。3位患者均出現白細胞增多、高鈣血症、腎功能不全和乳酸脫氫酶升高。其中2位患者血液中有24%和30%不典型淋巴細胞，並出血高膽紅素血症和進展性脾大。第3位患者淋巴結和脾臟病變明顯惡化。

在2位患者中發現病毒擴增，HTLV-1前病毒負荷分別增加了63倍和2.4倍。研究者不得不緊急處理，進行了搶救性化療、脾臟放療及其他對症處理。

Ratner等在疑惑之餘，通過查閱文獻發現曾有報導稱PD-1是小鼠T細胞淋巴瘤的腫瘤抑製因子[4]，這恰好與抗PD-1治療的初衷相反。

普遍認為，腫瘤細胞能持續高表達PD-L1，後者與T細胞表面的PD-1結合後, 對免疫應答起負調節作用，可抑製T細胞的活化、增殖，甚至誘導T細胞凋亡，從而使腫瘤細胞躲避免疫監視，出現免疫逃逸現象。抗PD-1治療則通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路，能重新激活衰竭T細胞，增強免疫應答反應，加強對腫瘤的壓製。

Ratner等此次的意外結果，似乎支持PD-1可能具有人類腫瘤抑製因子的功效。另外，他們也注意到，HTLV-1鹼性拉鏈因子（HBZ）蛋白會干擾PD-1信號傳導[5]，這可能部分解釋他們的發現。

目前尚未明確Ratner等的發現是否僅限於ATLL，因為有文獻報導納武單抗在其他類型的T細胞淋巴瘤患者中取得了療效[6]。儘管有研究者建議採用PD-1抑製劑治療ATLL[3]，但是Ratner等的發現卻提供了一個反例——這種治療有引起疾病快速進展的可能性。

當然，Ratner等此次發表的並不是臨床研究論文，證據水準有限，但足以引起人們的警惕。

NEJM選擇刊出這份編讀往來，是對臨床醫生們的一次提醒：當某種新療法受到一邊倒的支持時，我們要保持冷靜，因為很可能它就有隱患存在。

參考文獻

[1] Ratner L, WaldmannTA, Janakiram M,et al. Rapid progression of Adult T-cell leukemia-lymphoma after PD-1 inhibitor therapy. N Engl J Med 2018;378:1947-8. DOI:10.1056/NEJMc1803181.

[2] Tsukasaki K, Hermine O, Bazarbachi A, et al.Definition,prognostic factors, treatment, and response criteria of adult T-cellleukemia-lymphoma: a proposal from an international consensus meeting. J ClinOncol 2009;27:453-9.

[3] Kataoka K, Iwanaga M, Yasunaga JI, et al.Prognostic relevance of integrated genetic profiling in adult T-cellleukemia/lymphoma. Blood 2018;131:215-25.

[4] Wartewig T, Kurgyis Z, Keppler S, et al. PD-1 isa haploinsufficient suppressor of T cell lymphomagenesis. Nature 2017;552:121-5.

[5] Kinosada H, Yasunaga JI, Shimura K, et al.HTLV-1 bZIP factor enhances T-cell proliferation by impeding the suppressivesignaling of co-inhibitory receptors. PLoS Pathog 2017;13(1):e1006120.

[6] Lesokhin AM,Ansell SM, Armand P, et al. Nivolumab in patients with relapsed or refractoryhematologic malignancy: preliminary results of a phase Ib study. J Clin Oncol2016;34:2698-704.