【科普乾貨】抑鬱症的發病機制——受體假說

抑鬱症的發病原因有很多，但是就生物化學因素來說，有三種假說被認定為抑鬱症發病的原因。

我們也在昨天的文章中，簡單的為您講述了三種假說的其中一種單胺假說！但是，單胺假說也有一定的局限性，它很難解釋一些治療抑鬱的藥物的作用機理，以及抗抑鬱藥物起效慢和對神經遞質改變快的矛盾。

也正因如此，人們發現了第二個抑鬱症發病的假說——受體假說！

NE/5-HT受體超敏

迄今，已發現 5-HT受體家族有七個成員，即 5-HT1~7。其中 5-HT1受體又有 5-HT1A、1B、1D、 1E、1F 受體5個亞型，5-HT2受體分為 5-HT2A、2B、2C， 5-HT5受體分為 5-HT5A、5B。除 5-HT2A、2B受體外，其它受體在中樞神經系統（CNS）都有分布，而每個腦區又具有自己獨特的5-HT受體亞型。

已知與 DEP 密切相關的5-HT受體有：5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT2A、2C、5-HT6和5-HT7受體。

5-HT1A 受體是 Gi/Go 蛋白偶聯受體，主要分布在海馬和腦乾中縫核，可分布在突觸前膜和突觸後膜。分布於突觸前膜的5-HT1A受體屬自身受體，主要位於腦乾中縫背核,5-羥色 胺能神經元胞體-樹突，其激活能抑製5-HT神經元電活動，使大腦前額葉皮層5-HT神經遞質釋放減少。

有假說認為，抑鬱症的發生與突觸前膜 5-HT1A 受體超敏有關，突觸前膜 5-HT1A 受體激活可抑製 5-HT的釋放。SSRI（選擇性5-羥色胺再攝取抑製劑）能夠對抗 5-HT1A 受體的超敏，增加胞間 5-HT 的水準，從而起到治療抑鬱症的作用。

5-HT1A 受體低敏

關於 5-HT1A 受體的另外一個假說認為突觸後膜 5-HT1A 受體低敏是導致抑鬱症的原因之一。突觸後膜5-HT1A受體主要位於海馬、杏仁核、額葉皮層等，可調節5-HT釋放。5-HT1A受體的轉導機制主要是偶聯Gi，抑製AC，開放胞膜K+通道；也可與其它G蛋白偶聯，關閉Ca2+通道。

5-HT2 受體是 Gq 蛋白偶聯受體5一HT，受體在帶狀核、嗅結節、新皮質、梨狀皮質及嗅前核表達豐富，在丘腦、海馬區、腦乾、延髓、小腦和脊髓則表達很低或沒有表達。關於5-HT2A和5-HT2C受體在抑鬱症成因和抗抑鬱藥物作用機制中的研究更為集中。

Shelton 等人發現抑鬱症患者腦組織內的 5-HT2A 受體的水準比正常人有顯著的提高，而 5-HT1A 和 5-HT2C 的水準在抑鬱症患者腦組織中並無異常變化。

5-HT2受體活化後，經過信號轉導，可引起許多基因的表達，包括腦源性神經營養因子（BDNF）。後者可以促進神經細胞的生存，增加突觸可塑性及神經再生，這也許是抗抑鬱葯的作用機制之一。

酪氨酸蛋白激酶受體( Trk) 是其 高親和力受體，包括 TrkA、 TrkB、 TrkC，其中 TrkB 與 BDNF 結合 形成的 BDNF-TrkB 通路牽涉更多的大腦功能:神經元存活、軸突生長、細胞遷徙、調節神經興奮性與抑製性的平衡等。

當 BDNF 與 TrkB 結合時，受體分子二聚體化，從而導致 TrkB 受體內在的酪氨酸磷酸化，進而觸發一系列級聯信號轉導，包括絲裂原活化蛋白激酶(MAPK) 信號通路、磷酸肌醇3-激酶(PI3-K) 信號通路和磷脂酶 C-γ( PLC-γ) 信號通路。

腎上腺素受體是指與腎上腺素和去甲腎上腺素結合的受體總稱。迄今所知，與抑鬱症關係 最密切的腎上腺素受體有α1、α2、β1、β2受體。

α1受體主要分布於丘腦、延腦中縫背核和皮質的突觸後膜，與Gq偶聯， 能激活PLC系統，最終升高胞漿內鈣離子濃度。從前認為α2受體只存在於突觸前膜，通過Gi蛋白介導，負反饋抑製NE釋放，現在發現也存在α2突觸後受體，以藍斑和孤束核最多，與Gi偶聯。β1受體腦內分布不均，主要在腦乾、浦肯耶細胞，β2受體分布在膠質細胞，它們通過Gs蛋白介導，促進cAMP的生成和cAMP依賴蛋白激酶A的活性，最終降低胞內鈣離子濃度，抑製NE的合成和釋放。

抑鬱症的發生與β受體功能上調、突觸前膜α2受體超敏有關。

DA受體有1型（D1、D5）和2型（D2、D3、D4）兩種類型，均屬於G蛋白偶聯受體。1型 DA 受體位於突觸後膜，與 Gs 蛋白偶聯，激活腺苷酸環化酶； 2 型 DA 受體在突觸的前後膜都有分布，與 Gi 蛋白偶聯，抑製腺苷環化酶的活性。

在抑鬱症的研究中，DA 系統的異常已經多次報導。目前的研究認為，DA 系統可能與抑鬱症的發病機制及抗抑鬱藥物的調節有密切關係。早期的研究稱，抑鬱症可能與 DA 細胞外水準的降低有關。

在抑鬱症中。D2和D3受體的表達和功能下調，經抗抑鬱治療後有可能增加了活性狀態的D2、D3的密度，加強了D2、 D3的表達和DA的釋放。

參考文獻

[1]高霄飛,王雪琦,何成等.抑鬱症單胺類遞質受體研究進展[J].生理科學進展,2002,33(1):17-20.

[2]董棟,王蕊.抑鬱症相關受體、細胞因子及信號通路的研究進展[J].神經藥理學報,2012,(5):24-30.

[3]耿甄彥,徐維平.抑鬱症相關受體作用機制的研究進展[J].安徽醫藥,2009,13(2):120-122.DOI:10.3969/j.issn.1009-6469.2009.02.002.

[4]秦娟娟,劉振華,梁艷等.5-羥色胺及其受體與抑鬱症[J].國際藥學研究雜誌,2012,39(5):409-413.

[5]沈仲夏,陳海支,蔡敏等.抑鬱症患者血清腦源性神經生長因子水準與抗抑鬱劑治療早期療效的關係[J].臨床精神醫學雜誌,2017,27(1):38-40.DOI:10.3969/j.issn.1005-3220.2017.01.014.