神經炎症在應激性抑鬱中起關鍵作用

近年來，抑鬱炎症假說持續受到關注；人們正積極開展研究，旨在以此為突破口闡釋心境障礙的神經生物學基礎。來自於臨床及臨床前研究的多項證據提示，抑鬱症患者血清白細胞介素-1β(IL-1β)、白細胞素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等促炎性細胞因子的水準升高。

1

APA的一場研討會中，美國伊利諾伊大學Ghanshyan Pandey教授稱，研究者希望通過研究，來了解這些炎性標記物的水準為何升高，以及在哪裡升高；想解答上述問題，需同時審視抑鬱狀態下外周及中樞免疫系統的激活情況。

標記物還是介質？

GhanshyanPandey教授提醒與會者，若將細胞因子注入動物或人體內，可誘導一種高度類似於抑鬱的「患病狀態」。這一現象提示人們，在心境障礙患者中，炎性介導因子可能遠非免疫激活標記物那麼簡單，而是在疾病的神經生物學中扮演著更為基礎的角色。

基因表達

近期，Pandey教授針對抑鬱及雙相障礙住院患者的大腦進行了屍檢研究，並探討了抑鬱狀態下表達水準可能升高的細胞因子基因。在他看來，測定細胞因子及相應受體的mRNA表達具有重要意義。

據Pandey教授稱，IL-1β、IL-6及TNF超家族成員的表達在抑鬱患者中均有所升高；除這些促炎性細胞因子本身合成增加外，介導細胞因子效應的膜結合受體的表達同樣有所增加。他指出，外周細胞因子無法輕易穿透血腦屏障；但對於抑鬱患者及死於自殺的心境障礙患者而言，其腦內的促炎性細胞因子存在表達異常。

中樞細胞因子及其受體的上調

Pandey教授還針對死於自殺的年輕人的大腦進行了探究。他指出，這些個體前額葉皮層的IL-6及TNF-α蛋白質及mRNA水準有所升高。針對成年自殺死亡者大腦的研究顯示，相比於未罹患抑鬱的正常對照，前者促炎性細胞因子IL-10的水準顯著下降，而淋巴毒素A(LTA)的水準顯著升高。Pandey教授評論認為，與細胞因子自身表達的增加形成對照，細胞因子受體的表達是減少的。

新因素「報到」

另一個引發精神科醫師興趣的介導因素是Toll樣受體(TLRs)：TLRs家族參與了固有免疫的調節。Pandey教授稱，已有報導顯示，TLR3與TLR4可影響認知表現，TLR3水準較低可能有助於太空認知。他指出，研究者已在其他具有免疫成分的疾病(如HIV2感染及銀屑病患者)中對以TLRs為靶點的治療展開了探討。

2

最近，一組日本研究人員發現，由先天免疫系統引起的神經炎症在應激性抑鬱症中起著意想不到的重要作用。這一發現可能會導致針對先天免疫分子的新型抗抑鬱藥物的開發。研究結果發表在7月20日的《神經元》（Neuron）網路版上。

圖 神經炎症在反覆壓力下導致抑鬱行為的可能機制

這項聯合研究是由神戶大學醫學院Tomoyuki Furuyashiki教授和助理教授Shiho Kitaoka與京都大學醫學院Shuh Narumiya教授共同長官的。

先前的研究已經暗示了炎症和抑鬱之間的聯繫：抑鬱症患者血液中炎症相關細胞因子水準升高，抑鬱患者小膠質細胞(炎症相關細胞)活化，以及慢性炎症患者中抑鬱症發作的比例更高。然而，抑鬱症和炎症之間的確切關係仍包含許多未知數。

社會和環境因素所造成的心理壓力，會引發身心的各種變化。適度的壓力會引起防禦反應，而極度的壓力會降低我們的認知功能，導致抑鬱和焦慮，並且是精神疾病的危險因素。研究小組專註於反覆的社會挫敗壓力(一種環境壓力)，目的是闡明反覆壓力導致情緒反應的機制。

首先，他們觀察了由反覆社交失敗應激引起的大腦基因表達的變化，發現重複應激增加了大腦中先天免疫受體TLR2和TLR4(TLR2/4)的推定配體。他們的下一步是使用缺失TLR2/4基因的小鼠，研究TLR2/4在重複應激中的作用。結果發現，TLR2/4缺失的小鼠在受到反覆的壓力時，沒有表現出社交逃避或極度焦慮。反覆的壓力通常會觸發大腦特定區域(如內側前額葉皮層)的小膠質細胞激活，導致神經元反應受損和萎縮，但這些反應在TLR2/4缺失小鼠中不存在。

研究小組隨後開發出了一種方法，可選擇性地阻斷TLR2/4在大腦特定區域的小膠質細胞中的表達。通過阻斷內側前額葉皮層小膠質細胞中TLR2/4的表達，他們設法抑製抑鬱行為以應對反覆的社交失敗壓力。結果發現，反覆的壓力誘發炎症相關細胞因子IL-1和腫瘤壞死因子TNF的表達。通過用炎症相關細胞因子中和抗體治療內側前額葉皮質，從而抑製抑鬱行為。

這些結果表明，反覆的社會挫敗壓力通過先天免疫受體TLR2/4，激活內側前額葉皮層的小膠質細胞。這會引發炎症相關細胞因子IL-1和腫瘤壞死因子TNF的表達，導致內側前額葉皮層神經元萎縮和反應受損，從而引發抑鬱行為。

Furuyashiki教授說:「這些研究結果證明了先天免疫系統引起的神經炎症對應激性抑鬱症的重要性。這可能有助於針對先天免疫分子的新型抗抑鬱藥物的開發。」