【述評】抑鬱症治療的新曙光——低劑量全麻藥物

隨著全球每年手術量與日劇增，由手術應激和麻醉藥物引起的相關問題也日益突顯。而醫護人員易忽略患者圍術期由於環境、疾病以及手術應激等因素導致的焦慮和抑鬱情緒發生。一項針對我國的住院患者調查發現，近1/3的住院患者會出現抑鬱等負性情緒，出現自殺傾向患者比率為6.3%，出現臨床焦慮癥狀陽性患者比率為15.3%。內科患者焦慮和抑鬱的發生率均高於外科患者。

隨著對麻醉藥物的深入研究發現，一些麻醉藥物可以產生抗抑鬱作用，本研究小組最新研究發現吸入麻醉藥物可以使動物的抑鬱樣行為明確緩解，這也可能是外科患者焦慮和抑鬱發生率低於內科患者的原因之一。

一、麻醉藥氯胺酮

快速抗抑鬱的啟示

抑鬱症是涉及神經、免疫、內分泌等多系統的複雜疾病，通常被認為是基因和環境相互作用的結果，但其發病機制尚未闡明。經過50餘年的積累，抑鬱症發病機制公認的假說主要有單胺假說(包括經典單胺假說及現代單胺假說)以及下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)負反饋障礙假說、腦內神經營養和可塑性障礙假說、腦內獎賞通路障礙假說、炎性損傷假說等，但其精細的調節機制和相互聯繫尚不明確。目前藥物是主要治療手段，現有臨床一線抗抑鬱葯主要是基於"單胺假說"研發的藥物，主要包括選擇性5-HT重攝取抑製劑(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRI)、5-HT和NE雙重重攝取抑製劑(serotonin and norepinephrine dual-reuptake inhibitors，SNRIs)、NE能和特異性5-HT能非典型抗抑鬱葯(noradrenergic and specific serotonergic antidepressants，NaSSAs)等。總體來說，這些藥物可有效治療抑鬱症、焦慮症，但大多都存在以下缺陷：(1)起效緩慢(2～6周)；(2)治療有效率不高(50%～70%)；(3)缺乏認知改善甚至有損害認知的副作用；(4)導致性功能障礙、自殺傾向等。

由於起效緩慢及低治療率等原因，目前抗抑鬱治療存在較嚴重缺陷。自2000年Berman等首次報導NMDA受體拮抗劑氯胺酮具有抗抑鬱作用以來，大量臨床證據表明氯胺酮可發揮快速而持久的抗抑鬱作用，單次給予低劑量氯胺酮數小時即可產生抗抑鬱療效(持續約1周)，且快速減少自殺願望，對難治性抑鬱症患者也有效。然而，由於氯胺酮的擬精神病及成癮潛能使其臨床應用受限。最近Johnson&Johnson公司正在研發的經鼻給葯的S-氯胺酮已獲得FDA突破性療法資格，該葯是NMDA受體親和力更高的拮抗劑(較之於R-氯胺酮)，儘管其與氯胺酮有類似副作用，但其臨床試驗結果令人振奮。該鼻噴劑最早將於2019年初獲FDA批準上市，用於治療難治性抑鬱症。目前對氯胺酮的研究主要集中在手性藥物、代謝產物、結構類似物研發和快速抗抑鬱作用基礎研究。

氯胺酮具有不同於傳統假說的獨特機制，因而揭開了快速有效抗抑鬱治療的新時代。研究表明，慢性應激導致嚙齒類動物海馬、前額皮層等腦區神經元突觸丟失及樹突萎縮，腦成像研究證實抑鬱症患者這兩個腦區體積縮小、突觸減少，而單次給予氯胺酮快速增加前額皮層錐體神經元突觸功能和數量，且快速逆轉慢性應激導致的這些神經元突觸的丟失。氯胺酮給葯2 h可導致突觸蛋白(包括GluA1)水準增加，這與其抗抑鬱起效時間一致。這些研究證實氯胺酮快速增加mPFC突觸功能且逆轉抑鬱症時突觸病理改變。

目前關於氯胺酮快速抗抑鬱有不同假說，最受關注的是"去抑製假說"，該觀點首次提出是由於發現氯胺酮(整體給葯30 min後)增加嚙齒動物前額皮層胞外谷氨酸水準，且該作用僅在低劑量氯胺酮給葯時才出現，即低劑量氯胺酮選擇性拮抗GABA中間神經上的NMDA受體，解除了GABA能中間神經元對谷氨酸能錐體神經元的抑製作用，導致谷氨酸突釋，進而通過激活腦源性神經營養因子(BDNF)/哺乳動物雷帕黴素靶蛋白(mTOR)通路快速增強錐體神經元的突觸數量和功能，這可能代表了快速起效抗抑鬱葯獨特的新機制。研究證實，BDNF在氯胺酮快速起效中發揮了重要作用，氯胺酮的抗抑鬱作用對於條件性BDNF敲除小鼠消失，且前額皮層注射BDNF功能性阻斷抗體可拮抗氯胺酮的抗抑鬱作用。因此，BDNF是激活突觸蛋白合成的關鍵環節。

二、麻醉藥物的抗抑鬱作用

外科手術是較為嚴重的應激刺激。研究表明，接受外科手術的患者合併抑鬱情緒的比率高達40%，術前合併抑鬱情緒的患者術後疼痛程度高於非抑鬱情緒患者。氯胺酮快速抗抑鬱作用的發現為麻醉藥物緩解手術相關抑鬱情緒研究揭示了新方向。事實上，鎮痛類麻醉藥物大麻素用於治療焦慮、精神分裂症和癲癇在內的精神疾病都顯示出良好的效果，從杏仁核到伏隔核的神經投射環路中大麻素受體對抑鬱樣行為的調節具有重要作用，並且在抑鬱動物模型中該環路上的大麻素受體表達顯著下調，敲除大麻素受體也可以導致環路突觸活動增強和小鼠易感抑鬱的表型。更重要的是，研究發現外源性給予人工合成的大麻可以逆轉社會應激導致的抑鬱樣行為。此外，阿片類藥物在多種抑鬱動物模型中均表現出抗抑鬱特性，σ阿片受體缺乏的小鼠表現出焦慮和抑鬱相關行為增強，其激動劑在抑鬱動物模型中表現出抗抑鬱特性。有研究證實大腦內源性腦啡肽和內啡肽在強迫游泳實驗中有抗抑鬱樣作用，腦啡肽酶抑製劑和阿片受體拮抗劑納洛酮在獲得性無助動物模型中分別具有抗抑鬱和致抑鬱樣作用，這表明內源性阿片肽可參與調節抑鬱樣行為。

靜脈麻醉藥作為臨床抗抑鬱用藥在近年來受到廣泛關注。臨床上對於難治性抑鬱症通常採用電休克療法，與丙泊酚聯用後可以明顯增強療效，而且對於電休克導致的認知功能障礙等副作用也有改善作用。同樣，在與氯胺酮聯用時也可以增強其抗抑鬱效果，但其具體機制未明，氯胺酮的獨特機制為相關機制研究展示了新思路。

吸入麻醉藥作為臨床上常用的全麻藥物，在小鼠獲得性無助模型上可以明顯減輕抑鬱樣行為，筆者及其他研究者均發現吸入麻醉藥可能是通過誘導BDNF受體TrkB的磷酸化，促進下遊mTOR信號通路轉導以及抑製甘糖合成酶激酶3β產生的，並且這種信號轉導伴隨著TrkB依賴的神經元可塑性的改變，促進海馬突觸可塑性。

三、展望

麻醉藥物氯胺酮快速、持續抗抑鬱作用的發現是抑鬱症領域60年來最偉大的突破，因其具有不同於傳統假說的獨特機制，為新一代快速起效抗抑鬱葯的研發揭示了新的方向；同時，氯胺酮的研究為臨床麻醉藥物新用途的拓展和新機制研究展示了全新思路，這將促使發現新的藥物作用靶點，對於減輕患者圍術期抑鬱情緒，改善預後帶來益處，同時也為抑鬱症的治療帶來希望。

本文編輯：周曉雲