甲狀腺功能對女性生育力的影響（下）

1.3自身免疫性甲狀腺疾病與卵巢儲備

自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)發病率為5%~15%, 其女性發病率明顯高於男性, 為臨床最常見的育齡期內分泌疾病, 也是原發性甲狀腺功能減退、亞臨床甲狀腺功能減退和妊娠期甲狀腺功能減退的常見病因。常見的抗甲狀腺抗體包括甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)等。

研究已表明[2,18], 不孕症患者中AITD的發病率顯著升高, 且AITD 與卵巢早衰發病率相關, 可見AI T D 對女性生育力及卵巢儲備功能均有影響。2005年,Kelkar等研究表明[18], 抗透明帶抗體可識別小鼠甲狀腺組織抗原。推測透明帶和甲狀腺組織可能存在相似抗原, 因此透明帶也可能成為抗甲狀腺抗體的攻擊目標。Lee 等在小鼠植入前胚胎表面檢測到抗甲狀腺抗體[19], 證實這一推測可能成立。

Monteleone 等以合併AITD 但甲狀腺功能正常的不孕症女性為研究對象, 檢測其卵泡液[20],觀察到卵泡液中存在抗甲狀腺抗體, 且取卵時卵泡液中TPOAb、TGAb 濃度與血中濃度相關; 研究還顯示,合併AITD 女性的卵母細胞受精率、優質胚胎數及臨床妊娠率較對照組均下降。提示卵巢也是抗甲狀腺抗體的活動場所, 且抗甲狀腺抗體對卵母細胞質量有損害作用。可見, AITD對卵巢儲備功能, 尤其是卵母細胞發育存在潛在影響, 但其具體影響及作用機制仍有待進一步研究闡述。

（有人檢測了甲狀腺抗體陽性， 但甲狀腺功能正常的不孕症女性卵泡液，發現卵泡液中存在抗甲狀腺抗體, 且取卵時卵泡液中甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）和甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）濃度與血中濃度相關; 研究還顯示,甲狀腺抗體陽性女性的卵母細胞受精率、優質胚胎數及臨床妊娠率都比正常人低。提示卵巢也是抗甲狀腺抗體的活動場所, 且抗甲狀腺抗體對卵母細胞質量有損害作用。可見,自身免疫性甲狀腺疾病（AITD）對卵巢儲備功能, 尤其是卵母細胞發育存在潛在影響。過去認為，甲狀腺抗體不影響懷孕，隻增加流產率並影響後代智力。現在看來，甲狀腺抗體對卵巢和卵泡功能影響巨大。）

雖然目前的證據顯示甲狀腺功能異常導致卵巢儲備功能受損, 但是動物實驗研究顯示用甲狀腺功能減退的雌鼠與正常大鼠交配後所得的妊娠率、產仔率、子代性別比例等均正常, 提示甲狀腺功能減退對卵巢發育的抑製作用在大鼠生育力方面無明顯負面影響[16]。體外實驗也證實[10], 高濃度T3暴露雖損害竇前卵泡的發育, 但若在竇前卵泡發育至竇卵泡前恢復其正常生理微環境, 可一定程度上逆轉這種損害。因此, 長期甲狀腺激素過多或不足對人類卵泡發育和卵母細胞成熟的影響仍需進一步闡明。

2 甲狀腺功能與輸卵管功能

關於甲狀腺功能對輸卵管功能影響的研究極少。動物實驗中, Chan 等分別觀察了甲狀腺功能減退小鼠出生後14 d、21 d 和28 d 的生殖器官組織學變化[16], 結果顯示甲狀腺功能減退對新生小鼠的子宮和輸卵管發育無明顯組織形態影響。Jale等用免疫組織化學的方法檢測顯示[21], TR在大鼠輸卵管上皮和平滑肌層中有中等量的表達, 值得注意的是,輸卵管纖毛上皮細胞的基底部分, 即纖毛髮生的部位,免疫組織化學染色強陽性。提示輸卵管是TH 的活動場所; 並可猜測TH對輸卵管, 尤其是纖毛上皮的發生可能存在直接影響。2010 年, Sun 等在輸卵管組織中檢測到TSH mRNA[22], 提示輸卵管也是TSH的靶器官之一。然而, TH 和TSH 對輸卵管功能的影響仍有待進一步研究。

3 甲狀腺功能與子宮內膜容受性

子宮內膜容受性是指子宮接受和容納早期胚胎,最終成功妊娠的能力。2011年,Aghajanova等報導了人類子宮內膜中有TSH受體（TSHR）、TRa1、TRa2和TRb1mRNA 和蛋白的表達[23], 且表達量隨月經周期變化。免疫組織化學顯示宮腔內膜TSHR 和腺上皮、腔上皮的TRa1 和TRb1表達量在LH 峰後6~9 d 顯著上升, 與胞飲突的出現相一致[23],提示甲狀腺激素（TH）對子宮內膜容受性可能存在直接影響。

有趣的是, 研究顯示參與甲狀腺激素 合成的多種轉錄因子也在內膜細胞中表達[27],表明TSH 誘導內膜組織分泌甲狀腺激素（TH）的假設可能成立。研究顯示[23], TSH顯著增加了Ishikawa細胞中遊離T3 和總T4 的表達, 證實TH 可直接參與子宮內膜生理功能。

有研究顯示[24], 接受輔助生殖治療的AITD患者中反覆種植失敗的發生率顯著增高,提示抗甲狀腺抗體亦可能參與調節內膜組織生理功能, 通過影響甲狀腺激素（TH） 水準降低子宮內膜容受性。由此推測, TH 可能直接作用於子宮內膜並影響其容受性, 且子宮內膜容受性可能與TR 、TSHR 表達量呈正相關。

早期動物實驗表明[25], 甲狀腺功能減退影響子宮內膜細胞對雌激素的反應, 導致內膜厚度降低。已有研究表明[26], 甲狀腺激素（TH）在不同動物模型中發揮促血管生成作用。血管生成是公認的種植成功、蛻膜化和胎盤形成的關鍵事件, 提示TH分泌不足可能直接損害子宮內膜容受性。

據報導[27], 在甲狀腺功能減退猴中檢測可見子宮內膜基質細胞中的白血病抑製因子(LIF)和白血病抑製因子受體(LIFR)mRNA表達顯著增加, 且LIF 水準與TSH 水準相關。此外, 研究表明[28], 不明原因反覆種植失敗的女性子宮內膜瘦素表達顯著降低而瘦素受體表達顯著升高, 表明瘦素也是影響子宮內膜容受性的因子之一。據報導[27],原發性甲狀腺功能減退時血循環中瘦素與TSH 平行升高, 而甲狀腺功能亢進時瘦素與TSH水準平行降低。可見, 雖然甲狀腺功能異常對於女性子宮內膜容受性的損害尚缺乏直接證據, 但其可能通過影響內膜厚度、內膜血管生成、LIF、瘦素等多種途徑影響子宮內膜的增生和容受性, 繼而影響胚泡的著床和發育。

4 甲狀腺疾病與妊娠結局

甲狀腺激素TH在妊娠期間發生一系列複雜的生理變化, 並在不同的妊娠階段發揮不同的作用。其主要生理變化包括甲狀腺素結合球蛋白(TBG)濃度的上升和甲狀腺外T4 分布的改變[2]。甲狀腺體需合成更多的T4 以維持血TH 濃度並在妊娠期間達到新的平衡。可見, 妊娠狀態相關的主要甲狀腺功能的變化是TH 需求上升。因此, 妊娠本身可能加重原有甲狀腺疾病的表現和病程, 任何甲狀腺功能紊亂也都可能損害母體對妊娠的承受力, 增加不良妊娠結局的發生。

早期研究顯示[2], 甲狀腺功能亢進的妊娠女性流產率、低出生體質量兒、新生兒死產率等均升高。近期最新大型隊列研究顯示[29], 妊娠合併甲狀腺功能亢進患者子癇前期和早產發病率也升高。據報導[29],妊娠合併原發性甲狀腺功能減退的女性子癇前期、妊娠期糖尿病、早產等發病率及剖宮產率明顯上升; 且母體嚴重甲狀腺功能減退與自然流產、胎死宮內、子代呆小症等相關[30]。

研究表明[31], 甲狀腺功能減退的不孕症患者行輔助生育治療的胚胎種植率、臨床妊娠率、活產率較正常對照組均降低。近年來, 亞臨床甲狀腺功能減退對妊娠的影響引起廣泛關注。據報導[32], 母體TSH 水準上升與流產率升高密切相關。研究顯示[33], 亞臨床甲狀腺功能減退患者較正常女性流產率顯著上升; 且妊娠併發症的發病率升高, 包括子癇前期、胎盤早剝、早產、圍產兒死亡等[34]。

此外, 近期研究表明[35],亞臨床甲狀腺功能減退合併不孕症患者控制性超促排卵(COH)治療時卵巢反應及獲得胚胎質量雖較正常組無統計學差異, 但其臨床妊娠率顯著降低。AITD 作為甲狀腺功能減退的常見病因, 其妊娠女性自然流產、複發性流產及早產的發病率均升高[34]。可見, 上述甲狀腺疾病均增加流產風險。甲狀腺功能異常可能損害母體對妊娠的承受力, 增加產科併發症及不良妊娠結局的發生。

5 總結

早期研究表明甲狀腺功能亢進和減退均可影響女性血循環促性腺激素或性激素水準。目前實驗已證明人類卵巢中甲狀腺激素受體（TR）和TSHR 的表達, 提示甲狀腺激素（TH）、TSH均可與其特異性受體結合作用於卵巢, 影響卵泡發育, 損害卵巢儲備功能。現已明確TH 參與調節子宮內膜生理功能, 多項研究結果提示甲狀腺功能障礙影響子宮內膜容受性, 但其直接證據仍有待進一步研究。

甲狀腺功能對輸卵管功能的影響仍不明確, 但已證實輸卵管組織中TR 和TSHR 的表達, 提示輸卵管也是甲狀腺作用的靶器官之一。可見, 甲狀腺功能亢進或減退, 包括亞臨床甲狀腺功能減退, 均可損害卵巢儲備力, 影響子宮內膜容受性, 與女性生育力減退密切相關。因此, 應加大不孕症患者中甲狀腺功能的篩查力度, 並重視亞臨床甲狀腺功能減退的診治。

衛士：有人檢測了甲狀腺抗體陽性， 但甲狀腺功能正常的不孕症女性卵泡液，發現卵泡液中存在抗甲狀腺抗體, 且取卵時卵泡液中甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）和甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）濃度與血中濃度相關; 研究還顯示,甲狀腺抗體陽性女性的卵母細胞受精率、優質胚胎數及臨床妊娠率都比正常人低。提示卵巢也是抗甲狀腺抗體的活動場所, 且抗甲狀腺抗體對卵母細胞質量有損害作用。可見,自身免疫性甲狀腺疾病（AITD）對卵巢儲備功能, 尤其是卵母細胞發育存在潛在影響。過去認為，甲狀腺抗體不影響懷孕，隻增加流產率並影響後代智力。現在看來，甲狀腺抗體對卵巢和卵泡功能影響巨大。

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