甲狀腺功能對女性生育力的影響(上)

甲狀腺功能對女性生育力的影響(上)

甲減與甲亢都影響女性生育能力！

【摘要】 甲狀腺是人體重要的內分泌器官, 甲狀腺功能亢進或減退均會影響女性生育能力。甲狀腺功能異常可影響女性血清促性腺激素和性激素水準。甲狀腺激素可直接作用於卵巢, 其過多或過少均可影響卵泡發育, 損害卵巢儲備功能。甲狀腺激素對輸卵管功能的影響尚不明確。已有證據顯示甲狀腺激素可直接參與調節子宮內膜生理功能, 影響子宮內膜容受性。甲狀腺疾病可能影響宮腔對妊娠的承受能力, 增加產科併發症和不良妊娠結局的發生。

關鍵詞: 甲狀腺; 生育力; 卵巢儲備功能; 不孕

甲狀腺是人體重要的內分泌器官, 其功能是分泌甲狀腺激素(TH)以調節機體代謝。甲狀腺功能異常是育齡期人群的常見疾病, 女性發病率明顯高於男性。女性生育力是指每個排卵周期妊娠的可能性,其評估主要包括卵巢儲備力、輸卵管暢通性和功能、子宮生育潛能(包括子宮內膜容受性和宮腔對妊娠的承受力)等方面[1]。近年來, 不孕症的發病率逐年上升, 根據WHO預測, 本世紀不孕症將成為僅次於腫瘤和心血管疾病的第三大疾病。因此, 人類生育力正面臨空前危機。流行病學研究顯示[2], 不孕症患者中甲狀腺毒症和甲狀腺功能減退的發病率較正常人群升高, 且亞臨床甲狀腺功能減退的發病率可高達14%。可見, 甲狀腺功能與女性生育力密切相關。本文將從卵巢儲備力、輸卵管功能、子宮內膜容受性和妊娠結局4個方面就甲狀腺功能對女性生育力的影響作一綜述。

1 甲狀腺功能與卵巢儲備功能

TH 主要有三碘甲腺原氨酸(T3)和四碘甲腺原氨酸(T4)2種, TH在甲狀腺濾泡內合成,擴散入血,並由血液運送至靶器官與其受體結合發揮生物學功能。TH的分泌受下丘腦- 垂體- 甲狀腺軸的調節, T 3 、T 4 對下丘腦分泌的促甲狀腺素釋放激素 (TRH)和腺垂體分泌的促甲狀腺激素(TSH)有負反饋作用。目前已知的甲狀腺激素受體(TR)有TRa 和TRb 2 種亞型, 分別主要有TRa1、TRa2 和TRb1、TRb2 2 種異構體。其中TRa1、TRb1 和TRb2 主要與T3 結合; TRa2 不結合T3, 在TH 基因調節中作為負顯性轉錄因子, 與特定反應元件結合, 不產生轉錄活性。促甲狀腺激素受體(TSHR)是G 蛋白相關(GPA)受體家族的成員。

卵泡刺激素(FSH)受體和黃體生成素(LH)受體也同屬此家族, 它們擁有共同的a 亞基, 可以被異源二聚體糖蛋白激素(TSH、FSH、LH 等)激活, TSH 與FSH、LH 間可能存在交叉反應。研究已證實[3],人類卵巢顆粒細胞、基質細胞、卵母細胞等均有TR 和TSHR 的表達, 提示卵巢也是TH 和TSH 的靶器官之一。卵巢儲備是用來描述卵巢功能潛力的術語, 反映了卵巢產生卵母細胞數量和質量的潛能, 間接反映卵巢功能。基礎竇卵泡數目降低、血清基礎FSH 、FSH/LH值升高, 均提示卵巢儲備功能下降。因此不難推測, TH 過多或不足均可能引起血FSH、LH和性激素水準變化, 並且TH、TSH可直接作用於卵巢, 影響卵泡發育和卵巢儲備力。

1.1甲狀腺毒症與卵巢儲備

甲狀腺毒症指各種原因引起的血循環中TH (T3, T4)過多, 導致機體代謝亢進, 可引起心悸、多汗等甲狀腺功能亢進表現。早在上世紀70 年代已有研究表明[4], 甲狀腺功能亢進女性整個月經周期雌激素水準較正常女性高出2~3 倍。甲狀腺毒症患者的血清性激素結合球蛋白(SHBG)水準上升, 雌二醇 (E2)清除率下降, 這可能是甲狀腺功能亢進女性雌激素水準上升的主要原因[2]。此外, 甲狀腺功能亢進時雄激素代謝也發生變化。其血漿平均睾酮和雄烯二酮水準上升, 睾酮和雄烯二酮的生成率顯著升高,雄烯二酮轉化至睾酮、E2 的比率上升[2], 這也可能是造成雌激素水準升高的原因之一。

有研究顯示[5],甲狀腺功能亢進女性月經周期的平均LH 水準顯著升高, 而FSH 變化存在爭議。有報導認為[6], 甲狀腺毒症女性FSH水準無明顯變化, 也有研究表明[2],甲狀腺功能亢進時女性FSH 基線水準可能升高。有研究顯示[7], E2水準升高可能對卵巢低反應有一定的預測性; 平均LH水準升高同時伴FSH水準上升, 提示卵巢功能減退; 但是血清LH、FSH 的變化機制尚不明確。

已有多項研究證明了卵巢上TR 的存在, 提示TH 可直接作用於卵巢。1993 年, Wakim 等在接受液和黃體顆粒細胞中監測到TR; 1994年, 又證實了正常健康女性卵巢顆粒細胞和基質細胞中存在TRa 和TRb mRNA 表達[8]。據報導[9], 卵巢表面上皮中也有TR 存在。近年來, Aghajanova 等再次證實了人類卵巢中有TRa1、TRa2和TRb1mRNA 表達[3], 且TRb1在次級卵泡的顆粒細胞中染色陽性, 竇卵泡的顆粒細胞表達少量TRa1和中等量的TRb1,提示TH 可直接作用於卵泡顆粒細胞, 影響卵泡發育。多項動物實驗已證實[10,11],甲狀腺功能亢進導致卵泡發育受損。

小鼠體外實驗證實[10], 高濃度的T3(100 nmol/L)可降低顆粒細胞中FSH刺激的芳香化酶活性, 抑製竇前卵泡卵泡腔的形成, 損害小鼠竇前卵泡的發育。2013年, Jaafar等以母乳後雌性SpragueDawley鼠為研究對象, 結果表明[11], 甲狀腺功能亢進鼠出生後21 d的始基卵泡、初級卵泡、次級卵泡數目較對照組均明顯下降。可見, TH過多損害竇前卵泡的發育, 並使其數目減少, 導致竇卵泡數目下降, 損害卵巢儲備力。

甲狀腺激素（TH）對於卵母細胞的影響真實存在。已有實驗表明[8], IVF 女性的成熟卵母細胞、卵丘顆粒細胞中有THa1、THa2、THb1和THb2mRNA 表達。近期研究顯示[3], 正常女性始基卵泡、初級卵泡、次級卵泡和竇卵泡的卵母細胞中均有TR 表達。提示T3 不僅可以直接作用於卵母細胞, 也可通過卵丘顆粒細胞對卵母細胞產生間接影響。動物體外實驗表明濃度在0.1~100 nmol/L的T3對小鼠卵母細胞完成減數分裂並發育成熟至MII階段的能力無影響;

也有研究表明[10], 高濃度(100 nmol/L)T3似乎對體外發育的小鼠卵母細胞產生有害影響,危及其完成減數分裂的能力。Aghajanova等在體外培養的人類卵母細胞中加入高劑量TH, 結果顯示其對健康育齡期女性的卵母細胞無急性短期影響[3]。然而,已確切證實人類卵母細胞中有TR 表達,提示TH 可能對卵母細胞有直接作用; 未來仍需長期體外實驗幫助我們探索TH 對人類卵母細胞的可能影響。

也有研究表明, 高濃度(100 nmol/L)T3似乎對體外發育的小鼠卵母細胞產生有害影響,危及其完成減數分裂的能力。Aghajanova等在體外培養的人類卵母細胞中加入高劑量甲狀腺激素, 結果顯示其對健康育齡期女性的卵母細胞無急性短期影響。然而,已確切證實人類卵母細胞中有甲狀腺激素受體（TR） 表達,提示甲狀腺激素可能對卵母細胞有直接作用; 未來仍需長期體外實驗幫助我們探索甲狀腺激素 對人類卵母細胞的可能影響。

1.2甲狀腺功能減退與卵巢儲備

甲狀腺功能減退是由於TH合成及分泌不足, 引起機體代謝降低。因甲狀腺功能減退初期TSH 反應較甲狀腺激素敏感, 臨床上稱血TSH 水準升高而T3、T4仍正常的輕度甲減為亞臨床甲狀腺功能減退(SCH)。

據報導[2],甲狀腺功能減退的女性血清性激素結合球蛋白（S H B G）、雌激素、雄激素水準均下降。其原因可能系甲狀腺功能減退時雄烯二酮和雌酮的代謝清除率降低[12], 且SHBG的血漿結合活性降低, 導致總睾酮和E2的濃度均下降, 而未結合比率升高。有報導認為[2], 甲狀腺功能減退女性FSH、LH 水準一般正常; 也有研究表明[13],原發性甲狀腺功能減退患者中血清FSH 和PRL 水準升高, 血清FSH 水準高於LH水準且與TSH 水準呈正相關。導致FSH 相對高水準和LH低水準的機制尚不明確, 其原因可能與TSH和促性腺激素交叉反應的負反饋機制有關, 高水準的TRH 也可刺激FSH 的分泌[2]。

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2011 年Shu 等研究顯示[14], 長期甲狀腺功能減退很可能傾向於釋放慢頻率的促性腺激素釋放激素(GnRH), 而慢頻率的GnRH 傾向於促進FSH 的合成和分泌。此外, 據報導[2],催乳素(PRL)水準升高也可間斷性減少GnRH的分泌, 使得LH水準降低。可見, 多數研究表明甲狀腺功能減退時血FSH水準升高; LH分泌相對減少, 使得FSH/LH 值升高, 提示卵巢儲備功能減退。

多項動物體外實驗表明,甲狀腺激素在卵泡發育中起重要作用。早期研究表明[10], T3以劑量依賴的方式調節豬顆粒細胞對FSH 的反應性; 並可促進黃體顆粒細胞的增殖。2013 年, Zhang 等研究表明[15],甲狀腺激素的存在為FSH 誘導的顆粒細胞體外存活所必需, 生理劑量的T3協同FSH促進竇前卵泡的生長, 並認為這是通過同時上調X 連鎖凋亡抑製蛋白(Xiap)和下調促凋亡因子Bad介導的。

此外, 近期研究表明[11], 甲狀腺激素似乎在新生和未成熟小鼠的一氧化碳合酶(NOS)活性調節中起重要作用, 通過干擾NOS 參與的信號通路影響卵泡發育。據報導[10], 低劑量的T3似乎對小鼠卵母細胞完成減數分裂並發育成熟至MII階段的能力無明顯損害。然而, 多項動物實驗已證實甲狀腺功能減退可導致卵泡發育受損。

據報導[11,16], 甲狀腺功能減退的新生大鼠卵巢始基卵泡、次級卵泡、排卵前卵泡數目均減少; 青春期甲狀腺功能減退大鼠竇卵泡數目少, 閉鎖卵泡數量多。2013年,Fedail 等再次檢測到甲減鼠出生後21 d的卵巢始基卵泡、初級卵泡、次級卵泡數目較對照組均明顯下降[11]。由此推測, TH在卵泡發育的多激素調節中發揮一定的生物學功能, 甲狀腺激素分泌不足可能影響卵泡發育,使竇卵泡數目減少, 損害卵巢儲備功能。

卵巢是分泌雌激素的主要器官，它分泌的雌激素主要是雌二醇。卵巢中的顆粒細胞是合成雌激素的場所。其產生過程是使雄烯二酮轉變成雌激素：內膜細胞在LH的作用下，使膽固醇轉變為雄烯二酮；顆粒細胞在FSH的作用下產生芳香化酶，該酶使雄烯二酮轉變成雌激素。形成的雌激素分泌到卵泡液和血液中。

近期研究表明[3], TSH受體（TSHR）mRNA 亦在人類卵母細胞、顆粒細胞、卵巢表面上皮細胞和基質細胞表達。提示TSH 可作用於卵巢及卵母細胞, 對卵巢功能產生影響。Aghajanova 等實驗顯示[3], TSH對體外培養的健康育齡期女性卵母細胞發育無急性短期影響。然而, 有研究觀察到[17], 亞臨床甲狀腺功能減退患者中卵巢儲備功能減退(DOR)的發病率較TSH正常組顯著升高。由此可以推測, 卵巢亦是TSH作用的靶器官之一, TSH水準升高對卵泡發育及卵巢儲備功能存在潛在影響, 未來仍需更多實驗進一步明確TSH 對人類卵巢的可能作用。

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