我國約有980萬例丙型肝炎（簡稱C肝）患者[1]，是全球C肝患者數量最多的國家，並且我國C肝治療率、診斷率低，很多患者進展到疾病晚期，有著沉重的疾病負擔，要實現WHO 2030年消除C肝的願景[2]任務艱巨。不過，隨著C肝治療藥物直接抗病毒藥物（DAA）取得重大突破，一個C肝治療簡單而高效的泛基因型時代正在開啟，勢將惠及包括我國患者在內的全球C肝患者。泛基因型時代的C肝治療有何特點呢？讓我們先從泛基因型時代開啟前說起。
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進入泛基因型時代前，丙型肝炎的治療既簡單又複雜：簡單，是因為治療的目標十分明確--清除HCV；複雜，則是因為有多種因素影響著丙型肝炎的治療效果，需要考慮基因型、肝硬化狀態、基線RAV和藥物相互作用等多方面的因素。
基因型複雜
以我國為例，除4型外，其餘基因型病毒感染在我國均有分布，且有明顯地域差異，全國基因1b型患者佔56.8%，還有約10%的混合型或無法確定的基因型病毒感染[3]。不僅如此，隨著檢測技術的進步，還有更多的新基因型和基因亞型在不斷被發現，目前已知有8個基因型和67種亞型。然而，前期上市的很多DAA都有著明確的基因型限制，如僅適用於基因1型患者。非基因1型HCV感染成為一個龐大、複雜、未被滿足的治療需求。
患者類型複雜
臨床上患者特徵千差萬別，他們的年紀、肝功能狀態（如有無肝硬化、肝功能失代償還是代償）、其他臟器功能、合併症、合併病毒感染、合併用藥等都影響藥物的選擇[4]。例如蛋白酶抑製劑禁用於失代償期肝硬化患者（包括有失代償史的患者）[5]，用藥前和用藥期間都需要嚴密的肝功能監測。再如與合併用藥之間的藥物相互作用可能影響DAA的療效，而蛋白酶抑製劑有著較為嚴重的藥物相互作用問題。檢測複雜
治療前的基因型檢測、基線耐葯檢測、肝硬化評估等給臨床醫生添了很多麻煩。基因分型檢測存在一定的誤差，且耗時較長，患者依從性降低。目前很多基層部門也不具備基因分型技術條件；基線耐葯檢測更是還在神壇上高高在上，未進入臨床；在肝硬化評估方面，肝活檢不易實施且有局限，但當前所有非侵入性評估方法均存在一定誤差，這就可能導致過度治療或治療不足。含有蛋白酶抑製劑的方案禁用於中、重度肝損和無法緊密隨訪的輕度肝損患者，禁用於既往有失代償的患者[4]。一旦肝硬化評估錯誤將會發生肝損事件甚至導致死亡[6]。
這些複雜問題，不僅可能影響療效和安全，更重要的是，它們的存在將很多患者排除在治療體系之外，拖累了全球消除C肝的前進步伐。
泛基因型時代的C肝治療：只有簡單不過，在進入泛基因型時代後，上述C肝治療中的種種干擾和複雜之處迎刃而解。具有3P特徵--泛基因型（pan-genotypic）、泛纖維化（pan-fibrotic）、無蛋白酶抑製劑（PI-free）的藥物索磷布韋維帕他韋（SOF/VEL）的出現，為患者提供了一個全員治療（treat all）、檢測簡單（test simple）、治療簡單（treat simple）的安心可靠的治療前景，使得至簡的治療模式得以實現。
全員治療
SOF/VEL是由兩種強效抗病毒活性成分（NS5B聚合酶抑製劑SOF和NS5A抑製劑VEL）組成的單片固定劑量復方製劑[7]。兩種成分對HCV 1~6型均有強抗病毒活性。III期臨床研究顯示，該葯對1~6型，混合型、未知型HCV感染的整體治癒率達98%[8]。在接受SOF/VEL治療的患者中，已知的基因亞型有33種、還有13種為未知或混合亞型，他們無一例外都取得了很好的療效。另一方面，SOF/VEL對各期肝纖維化、肝硬化患者均安全有效，III期臨床試驗中，SOF/VEL治療12周在F0-3和F4-CTP A級患者中的整體療效為95%~100%，在F4-CTP B~C級患者中（聯合RBV）的療效為94%。真實世界中的結果與臨床試驗數據高度一致，在無肝硬化和代償期肝硬化人群中的療效在99%-100%[9]。此外，大量數據顯示，對於曾經的「難治」人群，如失代償肝硬化、肝移植，DAA治療失敗，HIV/HCV合併感染，GT3型肝硬化患者等，SOF/VEL也都表現不俗，使他們不再難治。在終末期腎病和血透患者的治療也很快有更多數據公布。可謂真正做到了「全員治療」。
檢測簡單
如前所述，基因分型檢測存在著一定的誤差，SOF/VEL覆蓋所有基因型，藥物選擇不受基因型檢測結果的影響，特別是在條件不允許的地區，可使患者得到及時正確的治療。
臨床研究匯總分析顯示，SOF/VEL治療基因1~6型患者，其治癒率不受基線耐葯影響，對於基線攜帶NS5A RAV的患者，療效可達98%[10]，對於基線攜帶VEL特異性RAV的患者，仍可獲得95%的SVR。因此，應用SOF/VEL前無需檢測基線RAV。SOF/VEL不含蛋白酶抑製劑，治療期間也無需頻繁監測肝功能。除肝硬化、再感染高危人群、有合併症的患者以及有肝癌篩查需求的特殊人群以外，普通患者在獲得SVR後也無需長期隨訪，達到「治好了」的效果。
治療簡單
SOF/VEL為口服用藥，一天一次，一次一片，用藥時間和進食時間無限制，療程固定為12周。並且SOF不經過CYP450酶系代謝[11]，以水解代謝為主，肝毒性和藥物相互作用很少。這些特點都非常有利於患者堅持治療、依從治療方案。有了上述證據基礎，2018年WHOC肝治療指南[12]和2018年EASL指南簡化了C肝的診療流程。結語為實現全球消除C肝的目標，我們需要使更多的患者得到治療，也需要更多的醫生參與C肝的防治。這樣一來，一個簡化的治療策略顯然更符合更大範圍的臨床診療需求。有3P特徵的藥物-泛基因型（pan-genotypic）、泛纖維化（pan-fibrotic）、無蛋白酶抑製劑（PI-free），如SOF/VEL無疑將是實現這一目的的有效手段。泛基因型藥物也得到了WHO、AASLD和EASL指南的共同推薦。SOF/VEL更是在WHO 2018版指南[12]中，被推薦為成人慢C肝治療（無論有無肝硬化）的首選治療藥物。
參考文獻：
1.Global Hepatitis Report, 2017. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs164/zh/
2.WHO. 全球衛生部門戰略草案病毒性肝炎，2016-2021年秘書處的報告. [online] Available at: http://apps.who.int/gb/ebwha/pdf_files/WHA69/A69_32-ch.pdf?ua=1
3.Rao H, et al. J Gastroenterol Hepatol. 2014 Mar;29(3):545-53
4.AASLD. IDSA. HCV Guidance: Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C. Updated: September 21, 2017. P52.
5.EASL. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018; J Hepatol, 2018;69: 461-511.
6.FDA Drug Safety Communication: FDA warns of serious liver injury risk with hepatitis C treatments Viekira Pak and Technivie. <http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm468634.htm>
7.索磷布韋維帕他韋片說明書. 核準日期: 2018年5月23日.
8.Agarwal K, et al. ILC 2016; Poster #SAT-195.
9. Mangia A, et al. ILC 2018; Abstract #THU-323.
10. Hezode, EASL 2016, Poster THU-216
11. Mcquaid T. et al. J Clin Transl Hepatol, 2015,3(1):27-35.
12. WHO. Progress report on access to hepatitis C treatment. <http://www.who.int/hepatitis/publications/hep-c-access-report-2018/en>.
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