快遞 | 治療多種疾病導致的貧血，新基遞交新葯申請

▎葯明康德/報導

今日，新基（Celgene）宣布，已為與Acceleron Pharma聯合開發的「first-in-class」的紅細胞成熟劑（erythroid maturation agent, EMA）luspatercept，向FDA提交了生物製劑許可申請（BLA），並預計在今年的第二季度，也將向EMA提交上市申請。Luspatercept將用於治療兩種疾病導致的貧血，同時降低對輸血的依賴。這兩種疾病分別是輸血依賴型β-地中海貧血症和輸血依賴性骨髓增生異常綜合征（MDS）。

MDS是一種因骨髓中未成熟血細胞的成熟缺陷，導致不能產生足夠健康血細胞的癌症，它的癥狀包括嚴重甚至致命的貧血。大約30%的MDS患者甚至會進展為急性骨髓性白血病（AML）。MDS發病年齡在70歲上下，診斷後的平均生存期約為2.5年。目前，MDS幾乎沒有獲批的治療選擇。促紅細胞生成素刺激劑（ESA）不能解決潛在的紅細胞（RBC）成熟的缺陷，因而療效有限。RBC輸血對於MDS患者來說常常是必需的。因此，MDS患者急需有效的新療法來緩解疾病。

幾十年來，成人β-地中海貧血症的治療僅限於輸血和使用鐵螯合劑。減少輸血負擔將為這種罕見血液病患者向前邁出的重要一步。

作為一款「first-in-class」的EMA，luspatercept被認為可以調節晚期RBC成熟，提高血紅細胞的生成和成熟，從而治療不同疾病導致的貧血，並降低對輸血的依賴。Luspatercept是一種可溶性融合蛋白，它由人免疫球蛋白G1的Fc結構域連接修飾後的活化素受體IIB（ActRIIB）的細胞外結構域組合而成。

Luspatercept可能的作用機理是通過與特定調節晚期RBC生成的轉化生長因子（TGF）-β超家族配體（如GDF11的配體）結合，起到促進紅細胞成熟的作用。TGF-β超家族調節Smad2/3信號通路，該信號通路參與無效的RBC生成。在臨床前研究中，luspatercept已被證明可作為TGF-β配體的配體陷阱，導致異常Smad2/3信號通路的減少，進而促進晚期RBC前體的分化和成熟。

▲Luspatercept臨床試驗項目（圖片來源：Acceleron公司官網）

本次上市申請的提交是基於luspatercept分別在治療β-地中海貧血症的3期試驗BELIEVE中，和治療MDS導致貧血的3期臨床試驗MEDALIST中，表現出的良好的療效。BELIEVE的試驗結果顯示，在與安慰劑相比，luspatercept能使β-地中海貧血症患者的輸血負擔比基線至少降低33％，在第13周到第24周的連續12周治療期間至少減少2個輸血部門。BELIEVE的試驗結果顯示，luspatercept能使MDS患者實現12周無需輸血。

新基首席醫學官Jay Backstrom博士說：「對MDS和β-地中海貧血症患者而言，他們對因疾病而帶來慢性貧血有著很高的未滿足醫療需求。目前作為一線療法的長期輸血可帶來一系列的副作用，特別是過量的鐵。本項申請的提交將為這些患者帶來新的治療選擇。新基期待著監管機構密切合作，以期將luspatercept儘早帶給那些飽受嚴重血液疾病困擾的患者。」

參考資料：

[1] Celgene Corporation and Acceleron Pharma Announce Submission of Luspatercept Biologics License Application to U.S. FDA. Retrieved April 5, 2019, from https://www.biospace.com/article/releases/celgene-corporation-and-acceleron-pharma-announce-submission-of-luspatercept-biologics-license-application-to-u-s-fda/

[2] 快遞 | 7年合作終迎碩果！重磅血液病新葯3期臨床結果喜人. Retrieved April 5, 2019, from https://mp.weixin.qq.com/s/pmMplu41k-4o1v9AzGLSPw

[3] 快遞 | 療效顯著！血液病新葯抵達3期療效終點. Retrieved April 5, 2019, from https://mp.weixin.qq.com/s/ONi7QwXJ-VjvUd3G5mo7cQ

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