孕婦可以使用奧司他韋嗎？安全性究竟如何？

作者：黎藥師

來源：葯評中心

進入冬季，意味著進入了流感高發季節，經過去年非常兇猛的流感疫情，抗流感病毒「神葯」—奧司他韋已被廣大人民所熟知，近期收到很多關於流感用藥的顧問，其中有一個問題與目前我國二胎政策非常貼近，就是「妊娠時如果感染流感，可以使用磷酸奧司他韋嗎？」

在回答這個問題前，我想跟大家分享一個臨床的案例。

患者女，36歲，因「停經35周」，「間斷髮熱伴咳嗽、咳痰、氣促5天，加重1天」於2018年1月13日入院。既往體健，患者於5天前接觸發熱病人後出現上述癥狀，體溫最高39℃，外院給予「浦地藍口服液、頭孢呋辛、希舒美、氨溴索、順爾寧等」藥物無明顯緩解。

患者入院時呼吸急促，余無明顯不適。自覺胎動正常，否認家禽接觸史。查體：T38.5℃P102次/分R33次/分BP117/68mmHg。呼吸急促，雙肺呼吸音粗，雙肺可聞及濕性羅音，心臟聽診無異常。腹膨，無壓痛及反跳痛。

輔助檢查，血常規五分類：WBC3.05*10^9/L，中性粒細胞百分比83.6%，淋巴細胞百分比11.1%。血氣分析全套：PH7.467、PCO219mmHg、PO258mmHg。氧合指數：276。生化，CRP104.12mg/L。X光：雙肺肺炎，如下圖所示。

入院診斷：1.病毒性重症肺炎；2.I型呼吸衰竭；3.孕3產2宮內妊娠35周單活胎LOA高危妊娠。

診療過程：

病人迅速轉移至隔離病房，予高流量面罩給氧，留取痰液標本送CDC流感病毒檢查，並行痰培養等病原學檢查，予達菲150mg/bid口服，並予呱拉西林鈉他唑巴坦鈉+阿奇黴素抗感染治療，同時做好新生兒轉運隔離。

入院當天夜間急診行全麻下剖宮產術，手術過程順利，新生兒Apgar評分7』-10』-10』，轉入新生兒科。術後，予甲潑尼龍40mg/bid靜滴，腸外營養、維持水電解質平衡、促宮縮等治療。

1-14，CDC檢測結果：確診H1N1病毒性肺炎，繼續抗病毒、抗感染、激素、呼吸機支持等治療。1-18，患者病情好轉，予拔管撤機，無創呼吸機輔助呼吸。1-19，患者呼吸平順，停用抗病毒、抗感染藥物，氧分壓可，停用無創呼吸機，予中流量給氧，患者呼吸平順，氧合指數318。1-23轉入內科治療。2-2，出院。

通過這個案列，能夠給我們廣大醫務工作者和群眾什麼啟示呢？我想有以下兩點值得大家關註：

第一，妊娠期防治流感非常重要。

文獻表明孕婦是流感高危人群，易併發重症肺炎[1]，隨著孕周的增加，早中晚孕期因流感並發心肺損害的住院率分別為無合併症孕產婦的2.9倍、3.4倍和7.9倍[2]。1350例合併流感孕婦，50%並發肺炎，總體死亡率為27%，妊娠晚期的死亡率最高[3]。為什麼孕婦感染流感容易出現重症、高住院率和高死亡率呢？這與孕婦特殊的生理特徵有關係（如下圖所示）。

流感不僅對孕婦本身造成危害，而且對妊娠結局產生不利影響，見下圖：

Dubar[5]等研究表明，妊娠感染流感產生嚴重的不利結局與流感癥狀出現後使用奧司他韋治療的延誤的天數之間有很大的相關性，因此，妊娠婦女一旦感染流感，應儘早用奧司他韋進行治療。

第二，孕婦使用奧司他韋的有效性和安全性。

這兩方面是我們非常關注的問題。

首先看看WHO關於流感（H1N1）和相關流感病毒的防治理指南怎麼說：

對於已經感染流感的妊娠或產後2周內的女性，《流行性感冒抗病毒藥物治療與預防應用中國專家共識》建議應儘早開始抗病毒治療，推薦的治療劑量與成人相同。奧司他韋為一線推薦，扎那米韋和帕拉米韋可以作為替代選擇。

由於缺乏充分的研究，磷酸奧司他韋在FDA妊娠等級中屬於C級，意味著本葯只有在權衡對孕婦的益處大於胎兒的危害之後，方可使用。那麼，奧司他韋到底對妊娠的結局有何影響？

關於奧司他韋的臨床前研究

奧司他韋在體外人體模型中，當把正常75mg/bid的成人劑量血葯峰濃度提高至6倍後，仍然在子體中未檢測到奧司他韋及其代謝產物，當把濃度提高到30倍後，子體奧司他韋及其代謝產物羧酸奧司他韋的濃度分別為母體側的1.4%和3.6%[6]。

《妊娠期和哺乳期合理用藥第七版》中觀察到高劑量奧司他韋對動物胎兒的骨骼有影響，但仍然沒有超過預期基礎發生率（見下圖）。

關於奧司他韋安全性的臨床研究

一項基於人口的跨國觀察隊列研究和薈萃分析[7]，涵蓋丹麥、挪威、瑞典及法國部分區域的數據資料，評估神經氨酸酶抑製劑在胚胎-胎兒生命期對不良新生兒結局和先天畸形的影響。該研究包括5824名暴露的婦女及其嬰兒和692232名為暴露的嬰兒。結果顯示：在子宮內暴露於神經氨酸酶抑製劑與不良新生兒結局或先天畸形的風險增加無關。

國內的一項關於奧司他韋治療妊娠期流感病毒感染安全性的meta分析[8]，分為奧司他韋暴露組1865例，非暴露組138414例。結果顯示，對妊娠結局，奧司他韋不僅沒有影響，胎膜早婆率還低於非暴露組。對於胎兒結局，奧司他韋不僅沒有影響，胎兒畸形、小樣兒方面海低於非暴露組。

同樣為東亞人群的日本，一項619例服用奧司他韋的妊娠婦女研究，結果發現孕早期及孕中晚期的新生兒發育異常率與普通人群新生兒發育異常率沒有顯著差異性[9]。

最後，對於妊娠感染流感時服用奧司他韋的必要性和安全性總結如下：

由於特殊的生理特徵，妊娠孕婦是流感的高危人群，防範大於治療，所以在流感高發季節，應盡量避免接觸流感的高危環境，尤其對於合併有慢性呼吸系統疾病、心血管系統等疾病孕婦或肥胖者（BMI≥40）。

孕婦感染流感後，往往導致不良妊娠結局，所以一經出現流感樣癥狀，應儘早就診，確診或疑似流感時，應儘早開始奧司他韋等抗病毒治療，劑量與成人相同。

雖然目前奧司他韋對於妊娠的影響還沒有明確的證據，現有的研究表明其可能與不良妊娠結局及不良胎兒結局的相關性不大。

兩權相害取其輕，相比於流感對妊娠期女性帶來的巨大威脅，我們應權衡利弊，及時早期用藥。

參考文獻：

[1]http://www.cdc.gov/flu/protect/vaccine/pregnant.htm

[2]Jamieson DJ, Honein MA, Rasmussen SA, et al. H1N1 2009 influenza virusinfection during pregnancy in the USA[ J] .Lancet,2009, 374:451-458.

[3]Rasmussen SA,Jamieson DJ,Bresee JS.Pandemic influenza and pregnant women[J].Emerging Infectious Diseases, 2008,14(1):95-100.

[4]王晶,黃樺,姚勤,王晶晶,鄭巧玲,張峻.奧司他韋治療妊娠合併甲型H1N1流感的安全性評價的研究狀況[J].中國臨床藥理學雜誌,2014,12:1156-1158.

[5]DubarG,Azria E,Tesnière A.French experience of 2009 A/H1N1v influenza in pregnantwomen[J].2010,5.

[6] WorleyKC,Roberts SW,Bawdon RE. The metabolism and transplacental transfer ofoseltamivir in the ex vivo human modle.[J].Infect ,Dis ObstetGynecol,2008,160:1-5

[7]Sophie Graner,Tobias Svensson,Anna-BelleBeau.Neuraminidase inhibitors during pregnancy and risk of adverse neonatal outcomesand congenital malformations: population based European register study.[J]. BMJ2017;356:j629 | doi: 10.1136/bmj.j629

[8]柳汝明,盧珊珊,錢懿軼,王露婕,馮樸瓊,羅吉敏,何瑾,張峻.奧司他韋治療妊娠期流感病毒感染安全性的Meta分析[J].中國醫院藥學雜誌,2016,36(15):1287-1291.

[9]Outcomesof infants exposed to oseltamivir or zanamivir in utero during pandemic (H1N1)2009