Nature子刊：能量代謝與腫瘤細胞演化過程氨基酸使用規律的關聯

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研究人員通過分析腫瘤細胞基因表達譜中的氨基酸使用情況發現：相對於正常細胞，腫瘤細胞為了快速增殖傾向於使用更多合成能量比較低的氨基酸。基於腫瘤細胞的這一特徵，研究人員計算了一個新的指標ECPA（Energy Cost Per Amino acid）。

2018年10月8日，國際知名學術期刊《Nature Communications》在線發表了北大-清華生命科學聯合中心陸劍課題組與德州大學MD Anderson癌症中心梁晗課題組、中山大學賀雄雷課題組合作完成的題為「Biosynthetic energy cost for amino acids decreases in cancer evolution」的研究論文。該論文通過分析腫瘤細胞基因表達譜中的氨基酸使用情況發現：相對於正常細胞，腫瘤細胞為了快速增殖傾向於使用更多合成能量比較低的氨基酸。基於腫瘤細胞的這一特徵，研究人員計算了一個新的指標ECPA（Energy Cost Per Amino acid）。ECPA有許多潛在的臨床應用價值，包括腫瘤病人的預後以及對預測病人對免疫檢驗點抑製劑療法的響應性。

雖然不同癌症的致病機理各不相同，甚至同一種癌症的不同病人或者同一個病人的不同病變細胞也都存在很多差異，腫瘤細胞都需要適應所在的環境來快速增殖。腫瘤生長過程中需要合成大量的生物質，其中最主要的成分是蛋白質。蛋白質翻譯是細胞中最為耗能的過程，然而合成一個氨基酸平均所需要的能量遠遠大於mRNA翻譯過程中在肽鏈上添加一個新的氨基酸所需要的能量。此前的一些研究表明，氨基酸生物合成所需的能量跟他們在蛋白組中的相對使用率呈現出顯著的負相關趨勢，合成所需能量越低的氨基酸在蛋白組中的使用也越廣泛。然而蛋白質合成過程中氨基酸的使用在腫瘤細胞中是否與正常細胞中存在不同、是否會影響腫瘤的發展目前還沒有相關的研究。

在本研究中，研究人員收集了上萬個物種的蛋白質序列，驗證了氨基酸合成能量與使用率的負相關在所有類型的生物中普遍存在。研究人員通過分析以前發表的不同物種以及不同組織中從蛋白質水解得到的氨基酸的濃度以及細胞中遊離的氨基酸的濃度，利用實驗數據進一步證實了這一負相關的趨勢。這些結果表明，人體細胞中的遊離的氨基酸一部分是自身或其他異養型生物合成的非必須氨基酸；絕大部分遊離氨基酸最終是由自養型生物合成並通過食物鏈或者微生物傳遞到人體細胞，而這些不同來源的氨基酸的濃度都受到氨基酸生物合成所需能量的製約；而遊離氨基酸的濃度進一步限制了蛋白質合成過程中氨基酸的使用情況（圖1）。

圖1. 氨基酸的生物合成能量通過約束人體細胞中遊離氨基酸的豐度來影響蛋白質合成中不同氨基酸的使用率。

研究人員分析了人體不同組織mRNA和蛋白質的表達量，發現氨基酸的合成能量與使用率的負相關在考慮了基因的表達量後仍然成立。研究人員計算了ECPA （Energy Cost Per Amino acid）來表徵一個基因或者細胞中所有表達的基因所含有的氨基酸的平均合成能量。研究人員發現，ECPA越高的基因在細胞中表達越低，而這一趨勢在TCGA數據中的腫瘤樣品中更加明顯。進一步的分析表明，腫瘤細胞的ECPA比正常組織樣品要低（圖2a），在越晚期的腫瘤樣品中ECPA越低（圖2b）。

如果把病人根據腫瘤樣品ECPA的高低平分成兩組就會發現，ECPA低的組病人的癌症死亡率也越高（圖2c-d）。這些結果表明在腫瘤發展過程中，腫瘤細胞通過改變基因表達譜來更多的使用合成能量比較低的氨基酸，這樣的細胞相對於其他的腫瘤細胞在競爭中更有優勢從而所佔的比例不斷擴大，使得腫瘤細胞整體的ECPA降低（圖3a）。研究人員通過小鼠中的腫瘤連續移植實驗和演化生物學模擬進一步證實了這一推論（圖3b）。研究人員還發現腫瘤細胞中ECPA的改變不是由某個特殊的通路所主導的，而是細胞中不同通路上的基因表達量變化的累積效果。為了探究ECPA在腫瘤治療中的應用，研究人員分析了之前發表的腫瘤病人免疫治療的數據，發現ECPA和其他的指標相結合可以顯著提高我們對病人免疫治療響應性預測的準確性（圖3c）。

圖2. 腫瘤細胞在發展過程中傾向於使用更多合成能量較低的氨基酸。（a）腫瘤細胞的ECPA比正常組織樣品較低；（b）越晚期的腫瘤細胞中ECPA越低；（c）ECPA越低的病人癌症死亡率越高；（d）10種癌症類型中ECPA越低的病人生存情況越差。

本研究從系統生物學和演化生物學的角度對腫瘤細胞蛋白質合成中氨基酸的使用進行了定量的分析，發現腫瘤細胞傾向於使用更多「便宜」的氨基酸。本研究為腫瘤研究提供了新的思路，同時該研究中所開創的ECPA指標也有許多潛在的臨床應用價值。

陸劍研究員與MD Anderson癌症中心梁晗教授為該論文的通訊作者，生命科學學院博士生張巨集、前沿交叉學科研究院博士生王奕蓉（現為生命科學學院博士後）是論文的共同第一作者，MD Anderson癌症中心博士李軍、陳涵和張慧文以及中山大學的賀雄雷教授也參與了這項工作。該項研究得到了國家自然科學基金、生命科學聯合中心和美國國家健康研究院的大力支持。

原文標題：

Biosynthetic energy cost for amino acids decreases in cancer evolution