Cell Metab：研究發現了許多癌症的致命弱點

路德維希癌症研究中心(Ludwig Institute for Cancer Research)的一項研究發現，由一種名為MYC的常見癌症基因驅動的腫瘤具有一種新的弱點。研究發現，這類癌症高度依賴於細胞製造脂肪和其他脂類的機制。

該研究由路德維希癌症研究所科學主任Chi Van Dan)、史丹佛大學(Stanford University)研究員Dean Felsher和Richard Zare領導，此外，該研究還表明癌細胞更傾向於製造脂質，而不是將其作為營養物質輸入體內，這可能會被用於開發治療多種惡性腫瘤的新療法。這篇論文於近日發表在《Cell Metabolism》雜誌上。

圖片來源：Cell Metabolism

Dang解釋說："不生長的細胞從血液中吸收營養，並製造一些它們需要的其他代謝分子。但如果你是一個快速複製的癌細胞，你需要大量的細胞組分來維持增殖。"

Dang的實驗室之前發現MYC在癌症中的失調會改變細胞的新陳代謝，並詳細說明了這種基因表達的主調控器是如何加速細胞分子構建模塊的產生的，包括蛋白質和DNA的成分。但是，還不清楚致癌的MYC究竟是如何改變基因表達來驅動脂質合成的。脂質是細胞的重要組成部分：它們構成細胞膜，在蛋白質功能、代謝反應和分子信號傳導中發揮重要作用。

在正常細胞中，一種名為SREBP1的膜結合蛋白監控脂質生成。當SREBP1感覺到細胞膜中的膽固醇水準較低時，它就會進入細胞核，激活參與脂質合成的基因的表達。

博士後研究員Arvin gouw以前在Dang的實驗室，現在在Felsher的實驗室，他和同事們發現MYC蛋白促進了SREBP1的表達。Dang解釋說："MYC所做的就是讓SREBP處於超速狀態，然後SREBP跳到參與脂質合成的基因上。但我們也發現，MYC隨後與SREBP1基因結合，兩者協同推動脂質合成達到更高水準。"研究人員表明，MYC控制著幾乎所有脂質合成階段所需的基因表達，從前體分子的生成到大型複雜脂質的最後修飾。

為了進一步研究這一現象，博士後研究人員Katy Margulis和同事們使用DESI-MSI (Zare實驗室開發的一種分析完整組織中代謝物的技術)來繪製致癌MYC如何改變腫瘤的脂質含量。這些研究表明，在MYC驅動的癌細胞中，一種名為甘油磷酸甘油酯的脂質特別豐富。研究人員甚至發現了一種與此類腫瘤相關的脂質特徵，可以用作診斷標記。

Felsher"實驗室對老鼠進行的研究顯示，這種腫瘤高度依賴於脂肪酸的合成。抑製這一過程的早期步驟導致了誘導腫瘤和植入小鼠的MYC驅動的人類腫瘤的消退。這些數據與脂質特徵和致癌MYC激活基因的鑒定一起，為開發治療多種癌症的新葯提供了具體的信息。

Dang說："這項研究需要非常多樣化的專業知識。把這些不同的技術結合在一起，讓我們對一些我們以前沒有好的想法的東西有了深刻的理解，這說明了跨學科合作的力量。"

這一發現尤其值得注意，因為MYC是人類癌症中第三大擴增基因。研究人員表示，即使是主要由其他致癌基因驅動的腫瘤，如果間接激活MYC，也對脂肪酸生成抑製敏感。

Dang現在感興趣的是弄清楚癌細胞是如何感知哪些脂質需要合成的，以及這些信息是如何形成MYC激活脂質合成的。

這項研究由路德維希癌症研究中心、美國國立衛生研究院和史丹佛分子分析與設計中心資助。（生物谷Bioon.com）

參考資料：

Arvin M. Gouw et al， The MYC Oncogene Cooperates with Sterol-Regulated Element-Binding Protein to Regulate Lipogenesis Essential for Neoplastic Growth， Cell Metabolism(2019). DOI： 10.1016/j.cmet.2019.07.012