腎內版豪斯醫生： 從急性腎損傷到診斷 MGUS，如何做到的？

出場人物：

豪斯醫生：因其高超的腎臟專業分析技能而世界聞名，也為新培訓的腎病醫生，內科住院醫和轉科的醫學生提供最全面詳盡的腎內科疾病診斷和治療的分析。

小強醫生：二年級腎內科法老（fellow）。

Dr Slit Podocyte：資深腎內科主治醫生（對腎小球疾病有很高的造詣）。

故事情節：

豪斯：小強醫生，今天我們有什麼有趣的事情做嗎？

小強：是的，我正要向您請教呢！一位 65 歲女性患有血尿並伴有亞急性的肌酐上升。

豪斯：哈，你是不是準備從電解質紊亂的部分休息一下了？不過，腎小球疾病部分也是很有意思的。這就是為什麼腎內科是那麼的有趣並具有挑戰性的原因，因為有太多複雜的疾病等著我們去搞清楚。

小強：是的，先生。讓我們回到病例。幾周前在這個病人注意到泡沫尿之前，她是健康的。

豪斯：請問她現在的肌酐水準是多少？

小強：1 年前她的肌酐是 0.7 mg/dL，2 個月前是 1.2 mg/dL。而現在是 1.9 mg/dL。

豪斯：請問你親自用顯微鏡看過她的尿液標本了嗎？

小強：當然，先生。從她的尿液標本中可以看到很多的紅細胞和一些白細胞。紅細胞多為畸形的，但是未發現紅細胞管型和顆粒管型。

豪斯：請問有蛋白尿嗎？

小強：有的，24 小時尿蛋白定量為 3.5 g。

這時有人敲門。

豪斯：請進 Dr. Podocyte。您來的正是時候。我們有一個很有趣的病例要和您討論。

Podocyte：早晨好，小強。我是 Dr. Slit Podocyte。非常高興能認識你。

豪斯：小強現在有一個老年女性的病人，因為血尿和亞急性的肌酐升高到醫院來了。

小強：她的 ANA，Anti-DsDNA，和 ANCA 都是陰性的。她的 C3 稍微降低，但是 C4 是正常的。

豪斯：請在這裡停一下。你的意思你的診斷基本明確，是嗎？那你為什麼還要和我們討論呢？

Podocyte：聽起來你有一個合併低補體的腎小球疾病。這種類型的鑒別診斷還是比較少的。

小強：因為患者的 C3 降低，我的鑒別診斷是：感染後腎小球過程（postinfectious glomerular process），膜增生性腎小球腎炎（MPGN）型損傷，或者增生型損傷比如狼瘡腎炎。

Podocyte：你乾的很棒。我們基本上可以排除狼瘡腎炎，因為血液檢查結果是陰性的，但是它永遠是一種可能。你能擴展一下 MPGN 型損傷嗎？還有就是請再深入的解釋一下 C3 腎小球腎病？

豪斯：看，腎病是不是有很多東西可以學習？

小強：好的。在形態學上，根據電鏡的發現 MPGN 可以分為 type I ，II，或者 III。但是在臨床上更有用的分類是根據免疫熒光（IF）來的。還有就是有時持續的感染後腎小球腎炎也可以表現為 C3 降低。我們一般用「非典型感染後腎小球腎炎」來稱呼這種疾病。

豪斯：請繼續。

Podocyte：太棒了。讓我討論一下腎活檢後我們要做什麼？

豪斯：很有意思，這不是我以往的風格。

幾個小時後小強回來了。Dr. Podocyte 和 Dr. House 在品嚐他們的溫咖啡。

Podocyte：請問這個病例有什麼吸引您的地方呢？僅僅因為這不是電解質紊亂？對於腎小球的疾病，沒有腎活檢之前我們可以根據臨床表現好好的做一番猜測，然後再用腎活檢來驗證我們的想法。請問腎活檢有什麼表現？

小強：是的。光鏡腎活檢也顯示為 MPGN 型損傷。

Podocyte：正像我們猜測的那樣。下面免疫熒光更為重要。另外，我非常高興你用 MPGN 型的損傷，而不是用 MPGN，因為大多數情況下 MPGN 是繼發於其他疾病的。

小強：免疫熒光顯示：IgG（3+），Kappa(3+)，和 C3（3+）；其他的為陰性。電鏡顯示內皮下有沉積物，符合 MPGN 的表現。

豪斯：我猜想這個患者為 MPGN type I。

Podocyte：讓我們再談論一下活檢的細節。這裡我不是太同意豪斯醫生的觀點。請問 lambda 染色陽性嗎？

小強：陰性。

Podocyte：這個病人的免疫熒光顯示有單克隆沉積物。不是這樣嗎？

小強：是的，IgG ，kappa 和 C3。

豪斯：哈！骨髓瘤！

小強：請問這個病人的 MPGN 應該屬於哪一型？

Podocyte：好問題。我們認為 MPGN 的發病原因是由於腎小球血管壁的損傷。如果免疫熒光染色都是陰性，這也可以見於由藥物，放射，乾細胞移植等引起的慢性血栓性血管病變。但是如果免疫熒光染色陽性，你就應該考慮那些可以引起免疫複合物或者補體因子或者兩者沉積的疾病。現在我們這裡可以分為：如果免疫熒光可以看到免疫球蛋白和 C3 都是陽性，即必須考慮下列一些繼發因素，比如感染，自身免疫性疾病（類風濕性關節炎，系統性紅斑狼瘡），和副蛋白介導的疾病（paraprotein-mediated diseases）。副蛋白介導的疾病腎活檢免疫熒光通常可以看到單克隆成分。比如，意義不明的單克隆丙種球蛋白病（MGUS）已經被證明是引起 MPGN 型損傷的一種重要原因。根據老的分類標準，這個病人應該屬於 MPGN type I。如果沒有發現繼發因素，可以稱為特發性 MPGN。

小強：請問如何定義 C3 腎小球腎病？

豪斯：問得好！正如我們提到的，如果免疫熒光中 C3 和免疫球蛋白都是陽性的，我們應該考慮 MPGN 型損傷繼發於感染，自身免疫性疾病或者副蛋白沉積病。但是如果免疫熒光只有 C3 染色是強陽性的，那這種 MPGN 型損傷就是由於補體沉積引起的。這就可以定義為 C3 腎小球腎病，這種腎小球損傷是由於替代補體激活途徑異常導致補體在腎臟中沉積引起的，最終在腎活檢上可以看到「雙輪征」和 MPGN 樣損傷。還有，我們必須記住所有可以引起 MPGN 的原因也可以引起其他形式的腎小球損傷，比如系膜增生，瀰漫性增生和新月體型腎小球腎病。正如我們提到的，C3 腎小球腎病就是 C3 補體（或者替代途徑終端通路中其他的補體）在腎小球內沉積引起的，不伴或者伴有極其少量的免疫球蛋白沉積。這種疾病還可以分為緻密性沉積病（Dense Deposit Disease/DDD）和 C3 腎小球腎炎，兩者都是補體替代途徑異常引起的，但是為什麼會有兩種不同的形式，我們還不是很清楚，可能與替代途徑的異常的部位不同，等位基因和破壞嚴重程度不同有關。

小強：那請問為什麼分型這麼重要呢？

豪斯：因為我們可以根據分型來尋找相應的病因，制定不同的治療方案和判斷病人的預後。在不久的將來，影響補體系統的藥物（比如 eczulimab）就有可能在這些的疾病的治療中起作用。對於 Ig 陽性的 MPGN（比如單克隆丙種球蛋白病），腎移植後會複發，相反，如果是感染引起的 MPGN 在移植後就很少複發。我們沒有多少關於由於補體替代途徑異常引起的 C3 腎小球腎炎複發率的研究。如果我們懷疑某人患有 C3 腎小球腎病，那麼檢查補體途徑的功能，比如 C3 和 C4 的水準，C3 腎病因子，H 因子抗體和血清膜免疫攻擊複合物水準，都是有意義的。另外也可以檢查 CFH，CFI 的基因突變和等位基因變體。

Podocyte：乾的好，老夥計。

小強：這太有趣！也就說，這個病人可能患有未被診斷的 MGUS。

幾天后，三個人又聚在一起。

豪斯：乾的太棒了，Dr. Podocyte.

Podocyte：每次和你們討論腎小球腎炎的病例我都感到非常興奮。

小強：這個病人血清遊離輕鏈（free light chain）檢查顯示 Kappa 與 Lambda 的比率是升高的，數值為 5。她的骨髓穿刺顯示有 5% 的漿細胞，這和 MGUS 的診斷相符，如果漿細胞超過 10%，就應該診斷為骨髓瘤。現在我們的病人可以診斷為 MGUS 和 MPGN，那下一步我們應該怎麼辦？我們應該治療嗎？

豪斯（看著小強）：這是一個非常困難的問題。

Podocyte：我個人認為如果單克隆的 Kappa 輕鏈已經損傷了一個臟器，特別是腎臟，我們怎麼還能稱之為「未確定意義」呢？對於我來說，這是很有意義的。但是遺憾的是，血液病界沒有更深入的了解這一情況，也許當有臟器損傷的時候我們不應該再稱之為意義不明的單克隆丙種球蛋白病（MGUS）。很多病例對抗 B 細胞藥物（比如利妥昔單抗）的反應很好。然而也許我們把這種疾病按照副蛋白疾病來治療更合理一點，比如針對多發性骨髓瘤的靶向藥物。但是，當我們沒有更多的資訊時，觀察也許是最好的辦法。

豪斯：我們可以在任何時候給予藥物，但是必須小心它們可能會對病人的身體造成很大的副作用。MGUS 和 MPGN 都是慢性疾病過程。因為缺乏數據，保守治療是合理的。

Podocyte：我不是很同意豪斯醫生的觀點。我會根據單克隆丙球蛋白的來源不同決定是不是應用藥物。如果這些蛋白來至於 B 細胞，那我會應用利妥昔單抗。但是如果是來源於漿細胞，那麼利妥昔就沒有作用。但是不知道硼替佐米是不是對這類患者有作用？

小強安靜看著兩人的辯論。

豪斯：小強，像你看到的那樣，我們沒有確定的答案給你。根據這個病例我們看到繼續腎臟病學的研究是多麼的重要！但是現實是關於腎臟病學的研究形勢非常的艱難。這需要住院醫，學生和法老在這一領域投入更多的熱情和精力。這次你做的很好，你通過 MPGN 診斷出了該患者潛在的腫瘤前狀態（MGUS）。所以永遠不要低估腎臟醫生的診斷水準。